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　芳基腈是一類重要的化合物，其是藥物，農用化學品和天然產物中重要的結構單元。此外，氰基官能團也可以容易地衍生成各種重要官能團，如羧基衍生物、醛、胺和雜環。目前，過渡金屬催化的直接C-H鍵氰化反應是合成芳香族氰化物的有效方法（圖1c）。盡管C-H鍵氰化已取得重大進展，但是其苛刻的反應條件（加熱超過100 ℃）和不可回收的反應體系限制了其實際應用。因此，發展溫和高效可回收的氰化策略仍然是必要的。

　　近年來，離子液體（ILs）在有機合成中已被廣泛用作穩定且可回收的反應介質和催化劑。與傳統的有機試劑相比，離子液體具有熔點低、毒性低、電導率高、化學穩定性好、熱穩定性好、溶解性好、易于回收利用等獨特的優點。迄今為止，離子液體已成功應用于Suzuki反應、Heck 反應、Michael加成，Diels-Alder環加成反應和立體選擇性鹵化反應等，然而，它們在C-H活化氰化中的應用尚未見報道。

　　（圖1 芳基腈的合成策略）

　　研究初期，作者以2-苯基吡啶1a與N-氰基-N-苯基-對甲苯磺酰胺（NCTS，2）為模型底物，考察了Rh催化C-H鍵氰化的可行性（圖 2）。當1-丁基-3-甲基咪唑雙（三氟甲磺?；啺罚╗BMIM] NTf2）作為反應介質時，反應能以58%的收率得到目標鄰氰化物產物3a（Table 1, entry 1）。隨后，為優化3a的收率，作者對反應條件進行篩選，發現[Cp*RhCl2]2比其它Rh(Ⅲ)催化劑具有更好的催化活性（entries 14）。接著，作者對離子液體中陰、陽離子的組合進行了探索。值得注意的是，只有含咪唑鎓作為陽離子的離子液體對反應有效，且[BMIM]NTf2最佳。此外，將反應時間延長至48小時，增加NCTS和銀鹽的當量使收率提高至78%。

　　（圖 2 條件優化）

　　在最優反應條件下，作者首先考察了2-苯基吡啶的C-H鍵氰化。連有給電子基或吸電子基的底物都能與反應體系兼容，并以良好的收率得到相應的氰化產物3a-3l。當2-苯基部分被2-聯苯基，2-萘基和2-噻吩基取代時，與3a相比，3m-3o的收率明顯提升。有趣的是，當2-芳香環被2-脂肪族環取代時（如2-環己烯），氰化反應仍能繼續進行形成產物3p，收率為73%。該結果表明氰化反應不僅能直接芳族官能化，也可以應用于脂族烯烴。值得注意的是，將導向基團（DG）變為其他N-雜環如嘧啶，吡唑和三唑也能順利得到氰化產物3q3v。

　?。▓D3 2-苯基吡啶的底物范圍）

　　在上述成果的鼓舞下，作者繼續考察在氰化反應中利用肟作導向基的可行性。幸運的是，1-苯基-O-甲基肟可以80%的分離產率得到5a。各種常見的官能團（如甲基，甲氧基，鹵素，甚至硝基）都具有良好的耐受性，并以良好至優異的收率得到相應的產物5b5k。肟醚的空間位阻使得5n和5o的收率有所降低，并且未觀察到產物5p。

　?。▓D4 芳基酮肟醚的底物范圍）

　　為了闡明該反應的機理，作者進行了一系列實驗。H/D交換實驗經1H NMR譜監測到1a中40%的鄰位C-H鍵被氘化，這表明C-H活化是可逆的。1c和1f的分子間競爭實驗表明C-H鍵氰化反應有利于富電子底物。在相同條件下，作者利用1a和d5-1a與偶聯劑NCTS（2）進行反應，測得其動力學同位素效應值kH/kD為2.8，這表明C-H鍵斷裂是反應的決速步。

　?。▓D5 機理實驗）

　　基于上述結果和以往的相關報道，作者提出了一個可能的反應機制。首先，用AgOAc處理Rh前體產生反應性陽離子Rh物種A，其與2-苯基吡啶1a反應，得到具有空位配位位點的環狀Rh物種B。B與2反應形成緊密過渡態C，其也是反應的關鍵中間體。然后，過渡態C經消除形成產物3a和銠絡合物D。最后，在質子存在下，得到活性Rh物種A并參與下一個催化循環。

　　（圖 6 可能的機理）

　　重要的是，芳香族氰化物作為藥物設計的合成砌塊具有重要意義。例如，上市藥物SuvxEnter是一種新型食欲素拮抗劑，且已成為治療原發性失眠癥的一類新型藥物。作者利用5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-芐腈（產物3u）經兩步合成Suvorexant，產率為79%。該成果可能為藥物的設計和合成提供新思路。

　?。▓D7 合成Suvorexant）

　　總結：吳勇教授課題組實現了利用離子液體[BMIM]NTf2作為可回收介質的首例C-H鍵氰化策略。該方法擴展了Rh催化C-H官能化反應的應用范圍，即首次在室溫下以可回收的方式實現了氰化反應。此外，在該方法中可以使用多種不同的導向基團，并成功合成了許多芳族和雜芳腈。