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近年來，有機催化研究領(lǐng)域發(fā)展速度驚人，目前已與生物催化和金屬催化并稱為三大合成催化領(lǐng)域。有機催化的一個優(yōu)點是，其可以同時通過不同的活化模式促進多種反應(yīng)，這使其可以完美地應(yīng)用于多米諾反應(yīng)。特別地，由仲胺產(chǎn)生的亞胺-烯胺活化模式近年在多米諾反應(yīng)領(lǐng)域取得了巨大成功。Bui、Barbas、List、MacMillan、J?rgensen等多位合成大師曾通過合并亞胺-胺活化模式對多米諾反應(yīng)進行了早期研究。2006年，Dieter Enders課題組成功使用脯氨酸衍生物開發(fā)了一種由脂肪醛、硝基烯烴以及α，β-不飽和醛參與的不對稱有機催化三重多米諾反應(yīng)，該類反應(yīng)后來又被J?rgensen及Hayashi等人相繼成功用于有機催化。此后，Dieter Enders等課題組又開發(fā)了一系列通過仲胺催化的三重和四重多米諾反應(yīng)。這些研究盡管讓該領(lǐng)域取得了很大的進展，但這些多米諾反應(yīng)一般僅涉及連續(xù)的經(jīng)典轉(zhuǎn)化，而開發(fā)具有新型反應(yīng)途徑的多米諾反應(yīng)是研究人員一直以來的期望。

Coss?'o等人曾使用硝基烯烴與和偶氮甲堿葉立德的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了一系列多取代非天然脯氨酸衍生物。該類多取代非天然脯氨酸衍生物的一種重要應(yīng)用就是參與催化亞胺-烯胺多米諾反應(yīng)。在新的研究中，本文作者首先篩查了該類多取代非天然脯氨酸在aldol反應(yīng)中的催化能力。結(jié)果顯示，多取代非天然脯氨酸衍生物1催化的aldol反應(yīng)可得到與（S）-脯氨酸催化的aldol反應(yīng)構(gòu)型相反的產(chǎn)物。其原因在于5位苯基所產(chǎn)生的空間位阻，進一步的研究確定該類催化劑要達到較好的效果需要具備以下幾個特征：

1） C2的取代只能是單取代；

2） 烷氧羰基不能是位阻太大的基團；

3） C3、C4位的取代必須是反式；

4） C5必須是芳基取代。

此外，多取代非天然脯氨酸衍生物1還可以用于酮與硝基烯烴的共軛加成反應(yīng)。最近，Coss?'o小組在Angewandte Chemie（DOI:10.1002/anie.201708952）上報道了多取代非天然脯氨酸衍生物1催化的酮2、硝基烯烴3和羧酸4之間的多米諾反應(yīng)來合成新穎的雙環(huán)八氫-2H-吲哚-2-酮類框架（Scheme 1A）。為了證明該反應(yīng)的應(yīng)用價值，Coss?'o小組還利用該多米諾反應(yīng)多構(gòu)建的中間體5e為原料實現(xiàn)了天然產(chǎn)物(+)-pancracine的合成（Scheme 1B）。

依托密度泛函理論計算，Coss?'o等人還推測了該多米諾反應(yīng)的反應(yīng)機理（Scheme 1C）。首先，環(huán)己酮在多取代非天然脯氨酸衍生物1催化下產(chǎn)生烯胺I，并與硝基烯烴發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到質(zhì)子化的硝酸酯II；質(zhì)子化的硝酸酯II隨后作為親電試劑與苯甲酸4a加成得到中間體III；中間體III脫水得到中間體IV，中間體IV經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到兩性離子V后發(fā)生重排得到中間體VI；接著，中間體VI發(fā)生分子內(nèi)的親核加成得到中間體VII；中間體VII釋放催化劑1后形成的陽離子化合物VIII經(jīng)水合作用即得到產(chǎn)物5a。

總的來說，Coss?'o等人基于多取代非天然脯氨酸催化體系開發(fā)了新型多米諾反應(yīng)，該反應(yīng)顯示了在復(fù)雜分子合成上的巨大應(yīng)用潛力。當然，由于該類反應(yīng)目前處于初級開發(fā)階段，仍然存在諸多挑戰(zhàn)，比如需要進行更廣泛的底物研究以及開發(fā)應(yīng)用范圍更廣的脯氨酸衍生物催化劑。