姜雪峰教授帶領團隊獨立突破多種成藥生物堿合成
姜雪峰1980年12月26日出生于甘肅蘭州,是家中獨子,爺爺是跟隨國家“一五”期間蘭煉、蘭化重點工程項目,支援大西北來到了蘭州,父母都在西固區從事與化工發展相關的工作。姜雪峰從小耳濡目染于這樣的“化學化工”環境,“感覺喝的黃河水都帶有‘化學科學’的味道,對化學、化工有一種隱隱的感情。”姜雪峰初中以前上的都是廠礦子弟學校,中考時以全省第二名的成績考入了甘肅省蘭州一中。在高中,他真正接觸到了化學,化學反應中涉及的神奇現象和可解釋的反應機理以及分子轉換可以組成新物質的過程讓他十分著迷,冥冥之中就覺得自己身體里有某種“化學基因”,骨子里就跟化學有緣,那個時候他就認定了學習化學的目標。 高考填報志愿時,姜雪峰毫不猶豫地選擇化學專業,并且注明學校可以服從調劑而專業不服從調劑。當時這種情況很少,因為很多人都不想學化學。高考時,他并沒有考到理想中的大學,而調劑到了西北大學化學系,當時父母和一些親朋好友覺得他可以考慮復讀一年再考,但他考慮到雖然學校不夠理想,但專業還是他熱愛的化學專業,而且西北大學的化學研究是十分扎實的,最后還是決定入讀西北大學。日后的事實證明,雪峰當初的選擇是對的,西北大學的老師對學生理論知識的學習和培養非常重視,他四年總成績全年級第一,本科階段的學習為他奠定了扎實的化學基礎。除了學業,姜雪峰的大學生活也十分豐富多彩,他是學院的團總支副書記,這段經歷也歷練了他的組織管理能力、團隊協調能力和統籌兼顧能力。姜雪峰所在的化學學院每年有五六個對外保研名額,可以選擇的院所和學校有中科院上海有機所、中科院大連化物所、中科院理化所等,他咨詢了老師們的意見,再根據自己的興趣,選擇了中科院上海有機化學研究所。雖然大學的老師告知有機所讀博會比較苦比較累,但他還是聽從自己的內心,開啟了有機化學的求學之路。由于本科時就以第一作者完成了“sp3碳氫鍵溴化”的工作(后發表于Tetrohedron雜志),因此順利通過了研究生的入學面試。 2003年一進入上海有機所,姜雪峰就感覺到了壓力,因為來到這里的都是全國各地最優秀的化學系同學,而且即將面臨選導師的難題。這是一個雙向選擇的過程,如果不夠優秀,可能就不能進入自己心儀的導師研究團隊。經過第一年基礎課程的學習和基礎實驗操作的訓練,他有幸進入了麻生明院士的研究團隊。當時,聯烯烴環化和官能化是該團隊非常有特色的研究方向,處于世界領先水平。姜雪峰進入課題組時正是麻院士帶領團隊開拓新的研究方向的當口。在導師指導下,姜雪峰選擇了涉及聯烯的一些可控性環化反應體系作為自己博士論文的工作。說到這里,雪峰從書櫥里拿出自己的博士畢業論文《涉及聯烯的一些可控性環化反應研究》,這是長達幾百頁的16開打印本。這篇博士論文獲得了上海市研究生優秀成果獎、中國科學院50篇優秀博士學位論文、全國百篇優秀博士學位論文提名獎等。姜雪峰在碩博連讀的5年里共發表了17篇文章,并獲得了多個榮譽,如中國科學院院長優秀獎、中國科學院三好學生標兵、中國科學院優秀學生干部等。 姜雪峰在有機所的學習經歷引起了我們的興趣。在筆者以前所訪問過的多位來自上海有機所的啟明星都對該所的科研氛圍和文化贊賞有加。在聊到有機所學習和科研經歷對自己成長的影響時,姜雪峰說有機所的神圣之處在于科學的純粹性,回顧在有機所的5年求學生涯,腦子里只有化學這一件事。早上一睜眼就到實驗室進入實驗狀態,食堂里排隊打飯時,大家拿著勺子和飯盒在討論實驗為什么做不通,機理是不是正確,一天三餐的飯桌上,包括下午喝咖啡時大家都在討論著化學。在有機所,職工和學生是打成一片的,大家為解決問題,會不分時間、不分身份地聚在一起討論。“學生之間也會有一些誓盟,如果實驗做不出或者反應沒有結果,那就不剃胡子不理頭發。這樣的誓盟等于是給自己下了戰書。有時實驗不順會在研究所對面的餐館叫上一鍋重慶辣子魚、一瓶白酒,和同學們一醉方休,這樣第二天可能會有一個嶄新的態度再戰難關,這真的是一種難忘的經歷。” 2008年,戴立信院士為姜雪峰博士畢業拔穂授學位 有機所還有一門獨特的課程,每個研究生在讀期間都要做一次化學前沿的Seminar,報告內容不能是綜述式的領域掃描介紹,也不能講自己的研究工作,同時還要經得起別人的討論質疑。大家通常會選擇比較前沿的研究熱點,分析下一步可產生的科學研究方向和問題,學生和老師都可以點評。這樣不分長幼地科學論劍,科學上完全平等的開放性探討,有可能觸發出一些前沿的思維碰撞。這個報告是算學分的,只有拿到這個學分才能畢業。在這個科學圣殿里,你可以獲得獨掌一面的科學大家最通透的科學思考,如戴立信院士對手性誘導的獨特理解,陸熙炎院士對鈀催化劑機制的全方位思考,蔣錫夔院士對自由基的物理有機詮釋,林國強院士的弱配位手性誘導天然產物合成構想的形成過程等,對學生職業生涯的影響可謂醍醐灌頂,博采眾長,如同一個孩童走進琳瑯滿目的糖果貨鋪,樂不可支、收獲滿滿。此外,每個課題組還有自己的組會和文獻報告會,每周都有充分討論交流的機會。在別人看起來要和各種結構分子式和反應機理打交道的有機化學枯燥而單調,而對從小有化學情結并迷上有機化學的姜雪峰來說,有機化學是一門涵蓋了很多很多分支的百寶箱,百徑通幽,每一條道路都有其獨特的風景。對化學的興趣讓他覺得5年太短,這5年是一個思維高度旋轉的過程,很忙但是卻很充實,充滿成就感和愉悅感。有機所的宣傳欄上寫過一句話:“希望有機所未來能成為中國有機化學科學家、乃至世界有機化學科學家的搖籃之一。”在姜雪峰看來,這段話已成為有機所精神的一部分,一代一代的有機所人在其感召下正在接近這個目標。 2008年姜雪峰博士畢業時,拿到了世界上多個高校、研究所的Offer,他最終選擇了在加州圣地亞哥的斯克利普斯(Scripps)研究所做博后研究。作為美國頂尖的生命科學私立機構,斯克利普斯研究所的生物、醫學、化學研究在全美名列前茅,研究所里更有多位諾貝爾獎得主。 反應方法學和天然產物合成是有機化學的兩大方向。姜雪峰在有機所做了關于金屬催化的系統性研究,出國以后他想在天然產物合成領域進一步學習思考,因此選擇加入被稱為“天然產物合成的King”的尼科拉烏教授(K. C. Nicolaou)的研究團隊。剛進入斯克利普斯研究所時,姜雪峰也跟最初進入有機所一樣,感到了新的壓力,因為都是來自世界各國的精英同學,同時面臨學科領域研究方式的大調。當然,強者匯聚的地方學習和研究的氛圍也特別好。姜雪峰的實驗室在三樓,而2001年諾貝爾化學獎得主巴里·夏普萊斯(Barry Sharpless)的辦公室就在二樓。在這里可以跟世界頂級學者經常見面,可以跟科學的大師探討問題,這樣的環境和條件讓雪峰能以世界的高度和視野來重新思考有機化學。此外,研究所的成員會帶著各自的“特色飯菜”在午間進行頭腦風暴,共同突破難題、暢想未來。 姜雪峰博士后階段的主要研究方向是高活性復雜天然產物分子合成和化學生物學作用機制。他與團隊成員通過總步驟80多步合成出了具有9個手性中心、含有烯胺不穩定側鏈的十九元環內酯,這是一種從海藻細菌葉柄粘球菌里分離出來,在納摩爾級別具有多種抗癌活性的海洋天然產物,同時它可以通過與肌動蛋白的結合阻止肌動蛋白聚合影響真核細胞的細胞骨架形成。在說到攻克合成路線的過程時,姜雪峰平靜的敘述中難掩幾分自豪。尼科拉烏教授的習慣是讓幾個學生同時做一個分子,他把十九元環內酯合成的任務分成4份,來自英國劍橋大學、法國巴黎大學、美國佛羅里達大學的學者和中國的姜雪峰各自領取自己的任務,4人平行分頭做,在分工協作的過程中慢慢優勝劣汰,自然選擇出團隊的Leader,這樣選擇出的Leader相對更容易服眾。姜雪峰成為4人中最先完成自己合成任務的人,余下來的時間與劍橋學者一起打通他的片段。當4個部分都完成以后,更具挑戰性的時刻來臨,需要將這4個并不穩定的片段最后拼接在一起。起初是劍橋的學者領銜連接,但隨著時間的過去,大位阻的內酯成環始終沒有突破,整個團隊面臨著極大的壓力。這樣的情勢把姜雪峰推到了Leader的位置,他最后把4個片段順利地連接了起來,并采用微量反應完成了不穩定側鏈的連接。最后的合并難度非常高,由于十九元環位阻很大,同時面臨手性消旋、敏感基團脫除、烯烴的順反選擇性等難題,連接和閉合成環后接不穩定烯胺側鏈還需要9步反應,這些關鍵反應都是姜雪峰獨立完成。這些關鍵的貢獻以及姜雪峰所起的作用讓他自然成為這篇重要文章的第一作者。 這個十九元環內酯天然產物合成耗時一年半,是世界上首次全合成,并進行了相關化學生物學探究,揭示了十九元單體與三十八元二聚體之間的阻聚效應差別。研究成果2011年發表在了《德國應用化學》(ANGEW)上,《自然化學生物》雜志對這一工作給予了大幅評論,高度評價這個分子高效的匯聚式合成對該類天然產物和藥物探索的重要意義。 2011年,姜雪峰博士后工作即將結束,他面臨著留在美國工作和回國兩種選擇。但他出國前就已經考慮好要回國發展,并且要走學術道路。此時國內發展迅速,不但國家非常支持科技創新,并且相關產業也在蓬勃發展,產業快速發展給學術研究提供了更多的機遇和挑戰,因此他很自然地選擇回國發展,而且最佳選擇是上海。當時自己的導師麻生明院士已在華東師范大學打造綠色有機化學團隊,這樣他就幸運地加盟了華東師范大學綠色化學重點實驗室。 惜才如金的華師大在姜雪峰一回國就聘其為研究員,這一職銜與教授同等待遇,包括華師大在內的上海多所高校都設立了研究員崗位,以為那些教齡不足甚至沒有教齡的研究人員提供一種通道,這也是高校在人才政策上的一種突破。談起入職華師大的感受,姜雪峰坦言,最初幾年里,招生、搭建實驗室、選課題選方向等都是必須直面的挑戰。這其中尤其是如何應對選題的挑戰,姜雪峰顯示了他不同一般的識見和能力。姜雪峰把選題視為是自己今后十幾年,甚至幾十年的工作和目標,而不僅僅是增加幾篇文章和幾個頭銜或榮譽。 深愛化學的姜雪峰骨子里有一種想為化學正名的強烈意識或者說責任感。在他看來,雖然不可否認化學存在安全性和污染性等問題,但不應抹煞其對人類社會發展的重要貢獻,更深層次的原因是人們對化學本質的理解迄今還比較有限,一旦對化學的本質有了更多的了解,很多現在化學的負面效應是可以得到抑制和更新的。目前很多化學界的有識之士正在大力推動綠色化學或者化學過程的綠色化,姜雪峰也是較早意識到這個大背景和趨勢的研究者。也正是基于這方面的考慮,在選擇自己的課題方向時,姜雪峰就把自己的目標定位在如何研究出對環境友好、可持續發展的化學。很快他就想到了從硫著手來切入這個探索,這也就是他這幾年在力推的硫化學。 為什么選擇硫這樣一種看似被化學家搞清楚的“老”化學,與熱點和前沿搭不上邊的化學元素作為研究對象?姜雪峰這樣表述:硫確實不是熱點,看似清晰,但深度思考時問題棘手,未來核心產業需求廣闊。硫通常被認為是“有污染”的化學,有惡臭,易氧化、毒化金屬,所以一說到硫,人們大都把它和有毒物質聯系在一起。但其實硫在人類發展中扮演極其重要的角色,如血紅蛋白就是硫鐵鍵結合傳輸氧氣的重要生命分子,DNA中廣泛存在的二硫橋鍵成為形成其二級螺旋結構的重要因素,有機硫也是抗菌消炎抗腫瘤的功臣,著名的抗菌素青霉素、頭孢等藥物里都有硫結構。也就是說,一方面硫至關重要,但自身卻存在較多棘手問題,也是因為后者,世界上專門系統性研究硫化學的課題組非常少。基于上述原因和考慮,姜雪峰覺得這應該是當代化學需要直面的問題。他決定迎難而上,切入點首先是解決硫惡臭的問題。通過從無機硫向有機硫轉化的理念,引入高附加值功能分子,再逐一解決水相轉移、可見光催化、氧氣氧化方式等問題后,姜雪峰課題組已在實驗室以及放大規模的實驗中大幅降低甚至基本克服了硫的惡臭、易氧化和毒化金屬催化這些長期困擾化學的老大難問題,這也為低附加值的硫元素轉換成高附加值的功能分子奠定了基礎。姜雪峰在硫化學方面的開拓性研究從去年開始有了諸多突破。2015年,美國化學會邀請姜雪峰擔任泛太平洋硫化學會議的共同主席,這一舉動也表明中國學者對硫化學的開拓性研究得到了國際同行的認可。 目前,由姜雪峰研究團隊開創的硫化學研究已經逐步成為研究熱點,相關的論文開始多起來(以往硫為主題的文章較少),一些企業也在采用姜雪峰他們研制的硫化試劑和硫化方法做藥物修飾和藥物發現,實際應用進一步證明這種硫化試劑穩定、安全、無毒、無害,幾乎沒有惡臭,含硫藥物的合成工藝也在進一步優化中,下一步是建立產業化。 除了硫化學,姜雪峰團隊的另一個研究方向是復雜成藥天然藥物的合成和工藝化建立。如知名的抗腫瘤天然藥物長春花堿(存在于夾竹桃科植物長春花中,對卵巢癌等具有很強的抑制性)的合成步驟、后處理工藝等都是很繁復的,過程中會帶來很多污染。姜雪峰他們在實驗室通過新的合成方法研制出長春新堿,其合成路線最短,后處理步驟最少,總產量最大,這意味著一種合成路線更綠色化,合成成本更低的長春新堿很快就有望問世。更重要的是,通過新方法對分子結構改造后可獲得新的功能,研制出的新藥物可以針對更多的腫瘤類型,如骨癌和淋巴癌。姜雪峰的目標是與藥企合作,將多樣性工藝化路線打通,開發出更有價值的新藥物造福社會。 采訪臨近結束,我們又聊起姜雪峰在那次高峰學科建設座談會上的那段感言,姜雪峰再次表述了自己的觀點:不應該盲目追求國際熱點,而是更多地考慮這個研究方向是否具有科學價值和產業價值。科學價值方面,年輕人應該勇攀高峰,迎難而上,找硬骨頭、難啃的問題來啃,去承擔別人不敢做的課題;產業價值方面,思考產業重大需求,關注產業發展方向。這樣,研究人員自身的價值也能得到充分體現。我們這次和姜雪峰的交流總共只有兩個小時不到,但以上滿滿的都是干貨。這位能言善辯、思路清晰、識見遠大、腳踏實地干事的年輕人讓我們印象深刻。期待有機會再與雪峰見面,再聽他講述硫化學和天然藥物分子合成工藝的新故事。
原標題:今日啟明星專訪 | 綠色化學之路風光無限 ——訪2015級啟明星、華東師范大學姜雪峰教授
姜雪峰教授個人主頁:http://faculty.ecnu.edu.cn/s/641/main.jspy
聲明:化學加刊發或者轉載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的,并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益,請作者持權屬證明與本網聯系,我們將及時更正、刪除,謝謝。 電話:18676881059,郵箱:gongjian@huaxuejia.cn