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作者以小分子催化的不對稱環丙烷化反應、自由基串聯環化反應、烯烴關環復分解反應等為關鍵步驟，總共十步，16%的總產率完成了天然產物Pavidolide B的首例不對稱全合成，文章的通訊作者還包括北大深圳研究生院化學生物學與生物技術學院的龔建賢副教授，文章鏈接DOI:10.1021/jacs.7b07388。

Pavidolide B 結構如圖1所示，是四環二萜類天然產物，于2012年由北京大學藥學院林文翰課題組從冠指軟珊瑚（Sinularia pavida）中分離得到，屬于新型西柏烷二萜類（cembranolides）天然產物，其化學結構新穎獨特且具有良好的生物活性，因而備受關注。該目標分子具有獨特的6-5-7-三環全碳骨架和一個五元內酯環，包含7個連續的手性中心，其中一個是全碳季碳中心。該分子全合成的最大挑戰在于如何立體專一性的構建中心的全取代五元環C環（其五個碳原子均為手性中心）。

烯丙基環丙烷vinylcyclopropane (VCP)和烯烴或者炔烴的環加成反應是構建五元環的簡便方法。2011年，Curran課題組就利用了VCP的自由基環化反應合成天然產物，同一年，Stoltz課題組報道了鈀催化的VCP分子間環化反應構建天然產物的環戊烷核心骨架。本文作者則是期望通過VCP的自由基環化反應來合成目標分子Pavidolide B。

圖 1 VCP在復雜天然產物全合成中的應用

逆合成分析如圖2所示，對于目標分子1，從其中七元環上切斷，通過烯烴關環復分解反應（RCM）和雙鍵的遷移構建七元環，逆推至化合物2, 2通過Ni催化的偶聯反應引入側鏈，逆推至化合物3, 3可以由4發生VCP環化反應構建，4可以由5和6經Mitsunobu反應酯化得到，5可以逆推至商品化原料香芹酮，而6可以由9和10發生小分子催化的不對稱環丙烷化反應合成。

圖 2 逆合成分析

具體合成路線如下：從手性香芹酮化合物(+)-carvone (7)出發，在Cu-Al催化劑條件下，叔丁醇鉀作堿，空氣氧化，在不飽和羰基的γ-位氧化出羥基得到化合物11，Wilkinson’s催化劑條件下選擇性氫化端烯得到化合物5。另一方面，不飽和醛化合物10和溴代丙二酸酯化合物9在小分子催化劑F的作用下發生串聯的Michael/α-烷基化反應得到環丙烷化產物8，產率良好，立體選擇性優良?；衔?醛基發生縮醛化反應，偕二酯基選擇性皂化得到化合物6，兩步總產率高達80%?；衔?和6在經典的Mitsunobu條件下發生酯化反應，得到化合物4。

圖 3 化合物4的合成

從化合物4出發，作者對自由基串聯環化反應進行了條件篩選，最終發現，在Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0.5 mol %)作催化劑，苯硫酚參與下，低能量藍光照射，乙腈中室溫反應給出了最佳結果，以50%的產率立體選擇性得到了環化產物3（entry 10）。對于立體選擇性作者也進行了計算化學的分析，認為其決速步是5-exo型的自由基共軛加成，反應以能量較低的過渡態得到產物3。

圖 4 自由基串聯環化反應條件篩選

圖 5 自由基串聯環化反應的計算分析

從化合物3出發，C12位的酯基皂化并脫羧，以90%的產率得到化合物12，其結構和立體化學由單晶予以確證?；衔?2在鎳催化劑作用下和異戊烯發生反應，接著DMP氧化羥基到酮得到化合物2，兩個烯基側鏈為RCM關環做好了準備，在Grubbs II催化劑參與下，化合物2發生RCM反應關上七元環，得到化合物13，最后在RhCl3·3H2O (20 mol %)以及封管加熱條件下發生雙鍵遷移，得到目標分子1。其核磁數據和分離文獻一致，并由單晶確定了其結構和立體化學。作者還進行了初步的生物活性測試，Pavidolide B對肺癌細胞系A549具有選擇抑制作用，IC50 值為45 μg/mL。

圖 6 目標分子的全合成

總結：楊震、龔建賢課題組以小分子催化的不對稱環丙烷化反應、自由基串聯環化反應、烯烴關環復分解反應等為關鍵步驟，總共十步，16%的總產率完成了天然產物Pavidolide B的首例不對稱全合成，這對相關天然產物的合成及生物活性研究具有重要意義。