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近日，英國曼徹斯特大學（University of Manchester）化學系的David J. Procter課題組在國際知名期刊Nature Chemistry上發表高水平文章，報道了他們在不對稱的自由基環化反應及串聯反應方面的新突破。作者利用二碘化釤和一個簡單的可回收的手性配體——胺基二醇，通過不對稱的自由基環化反應或環化串聯反應，把對稱的β-酮酯化合物轉化為具有多個手性中心的并環或者橋環化合物，該反應具有中等到良好的產率及優秀的立體選擇性，作者還通過計算化學的手段探究了手性的來源，提出了可能的反應模型，文章DOI: 10.1038/NCHEM.2841。

David J. Procter教授

David J. Procter教授于1995年在利茲大學取得博士學位，隨后跟隨佛羅里達州立大學的Robert Holton教授做博士后，2004年開始任教于曼徹斯特大學，研究興趣包括新的合成方法學的開發、有機合成、催化以及化學生物學。

在有機合成中，簡潔高效地構建碳碳鍵或者環系骨架一直是化學家們追求的目標，自由基環化反應無疑是其中強有力的手段之一。然而由于自由基的高反應活性，不對稱的自由基環化反應一直是個挑戰，對于不對稱的自由基環化反應或串聯反應鮮有報道。如圖1a所示, 是2006年香港大學楊丹教授報道的Et3B/O2引發的含有苯硒基酮酯化合物的自由基串聯環化反應，在手性Lewis酸的參與下，能以良好的產率和優秀的對映選擇性串聯環化得到6-6并環產物。圖1b則是對于二碘化釤介導的，手性配體參與的片吶醇類型的自由基環化反應的嘗試。本文的工作如圖1c所示，帶有對稱的烯基側鏈的β-酮酯底物在二碘化釤參與下，利用手性配體L3，實現了去對稱化，形成羰基自由基I，對雙鍵進行加成進而關環得到自由基II，再還原并質子化得到五元環產物或者5-5并環產物，其中手性配體L3廉價易得，還可以回收利用。

圖 1不對稱的自由基環化反應

首先，作者以潛手性的β-酮酯1a為底物，和2.2當量的二碘化釤在四氫呋喃中-40 oC反應，對于手性配體進行了篩選，最終發現加入2.25當量的胺基二醇配體3f和2.2當量的甲醇，反應給出了最佳結果，能以82%的產率和89:11的er值得到自由基關環產物2a(entry 12)。

圖 2反應條件的篩選

有了最佳反應條件，如圖3所示，作者對底物進行了擴展，7個底物都取得了中等到良好的收率以及優秀的er選擇性和dr選擇性，當底物為酰胺時，可能由于酰胺比相應的酯更具有和釤結合的能力，影響了釤和胺基二醇手性配體的結合，從而不能誘導手性的產生，導致產率較低，且得到消旋的產物2h。而當底物為環狀化合物1i時，以83%的收率得到橋環產物2i，還原酯基并和對溴苯甲酰氯發生酯化反應得到化合物4，結構和立體化學都由單晶予以確證。

圖 3環化反應底物擴展

為了解釋反應的對映選擇性，作者提出了如圖4a所示的模型，釤和底物以及手性配體結合得到模型5a，經單電子轉移得到兩種模型anti-6a和anti-6a’，其中anti-6a’中由于空間排斥并不是優勢構象，因此反應會以模型anti-6a環化得到產物2a。而圖4b中，作者也通過計算化學的方法對于anti-6a和anti-6a’的能量分別進行了計算，anti-6a（22.2 kJ/mol）能量低于anti-6a’(35.6 kJ/mol), 這也證實了模型anti-6a的合理性，從而合理解釋了手性的產生。

圖 4 反應模型及手性的產生原因

如圖5所示，當以α，β-不飽和酮的酮酯為底物時，鏈狀的底物1j-o分別經羰基自由基對雙鍵的串聯環化反應得到5-5并環結構，6個底物都取得了良好的產率和優秀的對映選擇性及非對映選擇性，而環狀底物1p-r則得到橋環產物2p-r, 產率和選擇性良好。

圖 5自由基串聯反應的底物擴展

總結：David J. Procter課題組利用二碘化釤和一個簡單的可回收的手性配體——胺基二醇，通過不對稱的自由基環化反應或環化串聯反應，把對稱的β-酮酯化合物或者不飽和酮的酮酯轉化為具有多個手性中心的并環或者橋環化合物，該反應具有中等到良好的產率及優秀立體選擇性，作者還通過計算化學的手段探究了手性的來源，提出了可能的反應模型，這對于不對稱的自由基環化反應的研究具有重要指導意義。