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近日，四川大學(xué)化學(xué)院的馮小明院士、劉小華教授課題組在國際知名期刊Chemical. Science上發(fā)表高水平文章，報道了他們在2-萘酚的不對稱去芳化羥基化反應(yīng)方面的新進展。作者利用鈧復(fù)合物N,N'-dioxide/scandium(III)為催化劑，2-萘酚和氧氮丙啶反應(yīng)，可以制備各種取代的鄰位醌醇（ortho-quinol），產(chǎn)率高達99%，對映選擇性優(yōu)秀，該方法還可以用于克級規(guī)模合成生物活性分子lacinilenes及其衍生物，文章DOI: 10.1039/C7SC02809A。

多取代的鄰位醌醇ortho-quinol結(jié)構(gòu)是一類非常重要的骨架，存在于許多天然產(chǎn)物和藥物分子中，如圖1所示，是一系列從棉花中分離得到的手性lacinilene衍生物，被用于抑制棉花細菌性病原體的生長。實驗證明S構(gòu)型的lacinilene C活性優(yōu)于R構(gòu)型的，這就需要開發(fā)一些不對稱的合成方法來合成手性的lacinilene衍生物，然而目前這方面新型的催化不對稱的方法仍然是空缺的。

圖 1 具有鄰位醌醇結(jié)構(gòu)的代表性活性分子

如圖2所示，在之前的研究中，僅有少數(shù)幾例酚類或者萘酚的不對稱羥基化反應(yīng)，例如萘酚在銅催化劑作用下發(fā)生氧化去芳化得到鄰位醌醇，接著發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)得到橋環(huán)結(jié)構(gòu)，還有用手性高價碘試劑的不對稱羥基化報道?；谇叭说难芯?，本文作者報道了在鈧催化劑N,N'-dioxide/scandium(III)條件下，2-萘酚和氧氮丙啶反應(yīng)，可以不對稱地制備各種取代的ortho-quinol化合物。

圖 2 酚類或者萘酚的催化不對稱去芳化羥基化

首先，作者以1-甲基-2-萘酚1a為模板底物，和消旋的氧氮丙啶2a在二氯甲烷中反應(yīng)，對于手性配體和添加劑進行了篩選，最終發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在5 mol%的Sc(NTf2)3和5 mol%的配體L-PiPr2條件下，0 oC反應(yīng)，能以99%的收率和大于95:5的區(qū)域選擇性以及 95:5的er值得到目標產(chǎn)物鄰位醌醇化合物3a(entry 7)。

圖 3 反應(yīng)條件的篩選

有了最佳反應(yīng)條件，作者對萘酚類底物進行了擴展，如圖4所示，20幾個底物在標準條件下，分別反應(yīng)3-24小時，都能以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率及對映選擇性得到鄰位醌醇化合物3。底物中鹵素、烷基、烷氧基、雙鍵、三鍵、縮醛（3z）等官能團都可以兼容，表現(xiàn)出了良好的官能團耐受性。但當(dāng)?shù)孜镏休练?-位位阻增大時，產(chǎn)率有所降低（3ab）。

圖 4 底物的擴展

為了驗證該反應(yīng)的實用性，作者從萘酚衍生物9出發(fā)，經(jīng)三步保護基的轉(zhuǎn)化，得到2-萘酚化合物1ae，接著分別在配體L-PiPr2和其對映異構(gòu)體參與下，發(fā)生羥基化反應(yīng)，得到R和S構(gòu)型的3ae，其中R構(gòu)型的鄰位醌醇化合物3ae由單晶確定了其構(gòu)型，最后分別脫去硅保護基就得到兩種構(gòu)型的lacinilene D，產(chǎn)率和er值優(yōu)秀，并且可以克級規(guī)模制備。另外，作者還從化合物12出發(fā)，經(jīng)氧化再芳構(gòu)化得到萘酚化合物1y, 在標準條件下發(fā)生去芳化羥基化反應(yīng)得到鄰位醌醇3y，引入異丙基得到1af后再次發(fā)生羥基化得到lacinilene C甲醚，根據(jù)文獻條件脫去甲氧基保護則可以得到天然產(chǎn)物lacinilene C。

圖 5 反應(yīng)的應(yīng)用

為了研究反應(yīng)機理，作者還設(shè)計了對照實驗，以萘酚化合物1和手性的S構(gòu)型氧氮丙啶分別在配體L-PiPr2和其對映異構(gòu)體ent-L-PiPr2下反應(yīng)，以幾乎相同的產(chǎn)率得到鄰位醌醇3a及其對映異構(gòu)體，并且以近似相等的產(chǎn)率回收了S構(gòu)型氧氮丙啶，這表明該反應(yīng)中，氧化劑和配體的匹配與否對反應(yīng)的對映選擇性影響不大，手性主要是由配體決定的。

因此，作者也提出了該反應(yīng)可能的催化模型，首先手性配體L-PiPr2和金屬鈧經(jīng)過四個氧原子形成多環(huán)的復(fù)合物，底物2-萘酚和金屬中心配位，其中的Re-面被配體中的酰胺單元屏蔽住，這樣氧氮丙啶只能從Si-面進攻，去氧化萘酚的α-位，得到R構(gòu)型的鄰位醌醇3ae，并產(chǎn)生亞胺副產(chǎn)物。

圖 6 控制實驗及可能的反應(yīng)模型

總結(jié)：馮小明院士、劉小華教授課題組利用鈧復(fù)合物N,N'-dioxide/scandium(III)為催化劑，2-萘酚和氧氮丙啶反應(yīng)，可以制備各種取代的鄰位醌醇ortho-quinol，并克級規(guī)模合成生物活性分子lacinilenes及其衍生物，還研究了反應(yīng)可能的機理。該反應(yīng)操作簡便，產(chǎn)率高達99%，對映選擇性優(yōu)秀，催化劑當(dāng)量低，這對于萘酚類的不對稱去芳化及相關(guān)活性分子的合成具有重要意義。