青蒿素之于瘧疾已無需多言,它是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物,并成為世界衛(wèi)生組織推薦的治療瘧疾的首選藥物。目前青蒿素的主要依賴于從植物中提取,但提取受環(huán)境和經(jīng)濟條件限制,導(dǎo)致價格波動較大,因此研究人員一直在尋找一種能夠在實驗室低成本合成青蒿素的方法。
在植物中,法尼基二磷酸(2)在倍半萜環(huán)化酶紫穗槐二烯合酶(ADS)、紫穗槐-4, 11-二烯氧化酶、細(xì)胞色素 P450 氧化還原酶等一系列酶的作用下,轉(zhuǎn)化為二氫青蒿醛(DHAAl,4)。二氫青蒿醛(4)是青蒿素(1)生物合成中的關(guān)鍵中間體和其化學(xué)合成的半合成前體。日前,英國卡迪夫大學(xué)(Cardiff University)Rudolf K. Allemann教授團隊首次利用ADS催化法尼基二磷酸類似物(7)生成4。減少了原有的合成步驟(Scheme 1),該研究成果發(fā)表在在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。
Scheme 1 上圖:青蒿素合成過程 下圖:ADS催化7一步合成4
相對于現(xiàn)有的先環(huán)化再氧化的合成路線,該方法則是先氧化再通過ADS實現(xiàn)環(huán)化。7可通過市售的(E,E)-法尼酰氯(10)合成(Scheme 2)。
Scheme 2 7的合成路線
為進一步研究ADS催化非天然底物的能力,該團隊驗證了12-乙酰氧基法呢基二磷酸酯(13)和13-乙酰氧基法呢基二磷酸酯(16)合成4的能力,并推測出可能的反應(yīng)機理(Scheme 3)。
Scheme 3 7、13和16分別通過碳正離子OH-9、15和17生成4。
卡迪夫大學(xué)化學(xué)學(xué)院院長Rudolf Allemann教授認(rèn)為,該方法避免了3的合成,減少了反應(yīng)步驟。同時該合成路線并不依賴植物提取,從而穩(wěn)定青蒿素的市場價格。
近幾個月,已有報道顯示一些患者出現(xiàn)了對青蒿素的抗藥性。然而,Allemann教授認(rèn)為,此方法可以幫助研究瘧疾的抗藥性機理,并開發(fā)更有針對性的藥物解決這一問題。Allemann教授說:“青蒿素仍然是目前治療瘧疾的最佳方法。本研究方法適用廣泛,可用于青蒿素類似物的合成,也許能為日后解決抗藥性的問題提供更多方案。”
參考文獻:
Demiray, M.; Tang, X.; Wirth, T.; Faraldos, J. A.; Allemann, R. K., An Efficient Chemoenzymatic Synthesis of Dihydroartemisinic Aldehyde. Angewandte Chemie International Edition 2017, 56 (15), 4347-4350.
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