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抗戰時期，一支盤尼西林就能讓受傷的戰士起死回生，在我國諸多影視作品中它也是維護主角光環的必備藥品。這里的盤尼西林就是指青霉素。然而隨著抗生素濫用導致耐藥菌的出現及廣泛傳播，曾經幾十單位的青霉素就可以救命，如今可能幾百萬單位也無法產生任何效果。碳青霉烯類抗生素作為救命稻草，常用來治療多重耐藥菌引起的疾病，但隨著新型耐藥菌的出現，目前的形式也不容樂觀。

圖片來源：電視劇《亮劍》

碳青霉烯類抗生素與頭孢菌素類和青霉素類同屬于β-內酰胺類抗生素，與之不同的是，它在β-內酰胺環上具有反式取代基。一些耐藥菌株分泌的β-內酰胺酶能破壞β-內酰胺環，使抗生素失活，但正是由于碳青霉烯類抗生素在β-內酰胺環上取代基空間結構的差異，大多數β-內酰胺酶（bla，β-內酰胺水解酶）不能水解碳青霉烯類抗生素，直到碳青霉烯酶出現。碳青霉烯酶也屬于β-內酰胺酶，它幾乎可以水解所有β-內酰胺類抗生素，當然也包括碳青霉烯類抗生素。隨著分泌碳青霉烯酶的耐藥菌株逐漸增多，耐藥菌株導致的發病率日益增加，如果有一種方法能在用藥前能特異性檢測到碳青霉烯酶的存在，患者則可避免過度使用無效藥物，醫療人員也可提出更有針對性的治療策略。

華東理工大學藥學院謝賀新研究團隊開發了一種與碳青霉烯酶結構相似的熒光探針CB-1，可用于檢測碳青霉烯酶活性以及產碳青霉烯酶菌（carbapenemase-producing organisms; CPOs）。相關研究結果發表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。

熒光探針CB-1的青霉烯核心結構作為酶識別部分，使用烯基連接的硼二吡咯亞甲基（BODIPY）染料作為可活化的熒光團。探針在碳青霉烯酶特異性水解的作用下，將產生不穩定的二胺I，其經歷進一步的自發異構化或降解過程，其破壞碳青霉烯和BODIPY之間的綴合，從而觀察到BODIPY的強綠色熒光（圖1，圖2）。

圖1 碳青霉烯酶特異性熒光探針 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

圖2 熒光探針CB-1與100nm碳青霉烯酶IMP-1孵育一段時間后，見光及熒光光譜的變化 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

CB-1對碳青霉烯酶具有非常高的選擇性，即使其他β-內酰胺酶（TEM-1、TEM-3、CTX-M-9）的濃度達到了碳青霉烯酶（IMP-1，VIM-27（B類bla），NDM-1（B類bla），KPC-3（A類bla）和OXA-48（D類bla））的1000倍，也只能發出微弱的可以忽略的熒光，因此即便其他β-內酰胺酶在普遍存在的情況下，CB-1也能可靠地檢測碳青霉烯酶（圖3）

圖3 CB-1對不同β-內酰胺酶的熒光反應。 a）與指定β-內酰胺酶孵育時，CB-1熒光強度隨時間變化。 b）與一系列β-內酰胺酶孵育30分鐘后，CB-1的熒光強度的變化。 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

CB-1除了適用于碳青霉烯酶檢測，還可以應用于CPO的篩選。CB-1與所有碳青霉烯酶編碼的大腸桿菌孵育后顯示出強烈的熒光，而TEM-1大腸桿菌以及β-內酰胺酶陰性大腸桿菌顯示出很少的熒光（圖4 a）。其中檢測β-內酰胺酶的非特異性熒光探針CDC-1作為對照（藍色熒光）。同時CB-1對四種CPO、四種其他抗生素抗性細菌檢測時，也顯示出極好的特異性。只有CPO產生顯著的熒光，而其他微生物幾乎沒有（圖4 b）。

圖4 CB-1對各種活β-內酰胺酶表達細菌的熒光反應。 a）在室溫下CB-1與轉化大腸桿菌孵育2小時后，所指示的探針的熒光成像。 1：VIM-27大腸桿菌; 2：IMP-1大腸桿菌; 3：KPC-3大腸桿菌; 4：TEM-1大腸桿菌; 5：β-內酰胺酶陰性大腸桿菌。 b）CB-1與一系列抗生素抗性細菌孵育2小時后相對熒光強度。 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

道高一尺，魔高一丈。在如今抗生素濫用的大環境下，十年前攻克下的疾病，轉眼間可能又會成為不治之癥。如果能在用藥前盡早獲得細菌的耐藥信息，避免盲目用藥，既可以為患者爭取更多的時間，或許也能緩解耐藥菌迅速蔓延的局勢。

參考文獻：

Wuyu Mao et al. Detection of Carbapenemase-Producing Organisms with a Carbapenem-Based Fluorogenic Probe, Angewandte Chemie International Edition (2017). DOI: 10.1002/anie.201612495