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如圖1所示，communesin家族天然產物是從海洋或者陸地的青霉屬真菌中分離得到的多環吲哚生物堿，它們具有顯著的細胞毒性和殺蟲活性。這些生物堿具有相似的挑戰性的七環骨架，具有兩個縮胺醛結構以及至少五個手性中心，其中有兩個相鄰的季碳中心。復雜的結構和顯著的生物活性使得這些分子成為明星目標分子。

圖 1 communesin家族天然產物

圖 2 前人對于communesin F的合成報道

如圖2所示，是前人對于communesin F的全合成報道，包括四川大學的秦勇教授（環丙烷化開環等為關鍵步驟）以及上海有機所的馬大為研究員（氧化偶聯反應等為關鍵步驟）。但截至目前，還沒有以催化不對稱的方式一步來構建縮胺醛結構的報道，而這也正是本文工作的研究重點和其特色。

圖 3 本文對于縮胺醛四環體系的合成設計

受啟發于生源過程中的環化反應，作者期望通過一步銥催化的吲哚3-位烯丙基化反應進而縮胺醛化反應一步構建并環體系，顯然這種設計具有原料易得，且符合原子經濟性、步驟經濟性及氧化還原經濟性的特點。

首先，作者以3-位帶有取代基的吲哚底物15a和苯胺類底物16為反應物，對反應條件進行了篩選，如圖4所示，在鈀催化條件下，主要得到線性的未環化產物21，換成銥催化劑，主要得到環化的縮胺醛產物14，并通過對添加劑、溶劑等的篩選，能以大于92%的ee值及大于10:1的14/21產物比例，以良好的產率得到四環產物14。

圖 4 銥催化的關鍵反應條件篩選

從化合物14a出發，先對吲哚環上的氮原子甲基化，接著利用Mitsunobu條件將23中的羥基轉化為保護的胺基，引入了氮原子，得到化合物24。對端烯進行雙羥化并高碘酸鈉切斷，接著Pinnick氧化成酸，再酯化得到甲酯25，肼解脫去側鏈氮上的鄰苯二甲酰保護基，原位酰胺化并Boc保護得到化合物26，內酰胺羰基α-位烯丙基化，并脫去酰胺氮上的Boc保護基，端烯再雙羥化、高碘酸鈉切斷、硼氫化鈉還原得到化合物29，其結構和立體化學由單晶予以確證。

圖 5 關鍵中間體29的合成

從化合物29出發，作者嘗試了對于七環體系的構建，首先還是利用Mitsunobu條件將29中的羥基轉化為保護的胺基，引入氮原子，得到化合物30。接著Heck反應引入帶有叔醇的側鏈，在MsCl、Et3N條件下發生SN2’反應得到化合物32，肼解脫去鄰苯二甲酰保護基同時內酰胺交換得到五元環內酰胺化合物33，但無法進一步關環。

圖 6 對于七環體系的合成嘗試

改變策略，先從化合物30出發，首先肼解除去鄰苯二甲酰保護基，并用乙酰基對胺基進行保護得到化合物35，再Heck反應、SN2’反應得到化合物36，氫化鋁鋰還原內酰胺，并用甲磺酰基保護得到化合物38，經亞胺中間體發生縮胺醛化反應，最后在三氟乙酸條件下脫去氮上Boc保護基，完成了天然產物communesin F的全合成，其旋光數據和分離文獻中一致。

圖 7 Communesin F的催化不對稱全合成

總結

楊玉榮課題組簡潔高效地完成了Communesin F的催化不對稱全合成，其關鍵反應是銥催化的烯丙基化反應/環化反應對下方含有縮胺醛結構的四環體系一步仿生構建，該串聯反應具有高度選擇性（對映選擇性、非對映選擇性，區域選擇性）和步驟經濟性、原子經濟性及氧化還原經濟性的優點。在全合成最后階段，將扭曲酰胺還原為O, N-hemiaminal，甲磺酰化伴隨亞胺離子的環化反應得到復雜七環骨架。 整體路線非常優雅，這對于Communesin家族其它天然產物的合成也具有重要的借鑒意義。