圖 1 Mannich反應形式
反應機理也比較簡單,如圖2所示,就是先形成亞胺,然后在酸性條件下羰基α-位對亞胺進攻。需要注意的是,反應中的胺一般是脂肪胺,很少用到苯胺類似物;該反應中最多可以產生兩個手性中心,因此通常加入一些手性催化劑或者手性Lewis酸來控制立體化學;如果用到不對稱的酮作為親核試劑,一般是得到多取代的羰基α-位去進攻的產物。
圖 2 Mannich反應機理
和Mukaiyama Aldol反應類似,也有把酮羰基先制成烯醇硅醚再去發生Mannich反應的,叫作Mukaiyama Mannich反應,如圖3所示,就是東京大學Masakatsu Shibasaki 教授發展的利用手性膦配體參與的不對稱Mukaiyam Mannich反應,產率中等到優秀。和插烯Aldol反應類似,共軛的烯醇硅醚發生的Mannich反應叫作插烯Mannich反應,如圖4所示,是UT Austin的Stephen F. Martin教授發展的一系列插烯Mannich反應,在合成中都有重要應用。這篇2002年的綜述也是他們課題組在插烯Mannich反應及其應用方面的重要總結,推薦閱讀。
圖 3 Mukaiyama Mannich反應
J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 500–501
圖 4 插烯Mukaiyama Mannich反應
Acc. Chem. Res., 2002, 35, 895–904
關于Mannich反應在有機合成中的應用舉例,最經典的就是1917年,Robinson對于tropinone 的高效合成,雖然是仿生合成,但關鍵反應正是兩個Mannich反應。
圖 5 tropinone 的高效合成
Robinson, R. J. Chem. Soc. 1917, 111, 762– 768
提到Mannich反應在有機合成中的應用,自然繞不開合成大咖 Overman 教授發展的串聯aza-cope-Mannich重排反應構建含氮雜環的方法,該方法適用性非常廣泛,曾被Overman 教授用于許多生物堿的合成,下面僅舉一例。這是Overman在 (-)-Actinophyllic Acid的合成中用串聯aza-cope-Mannich重排反應高效構建籠狀骨架。
圖 6 串聯aza-cope-Mannich重排反應及其應用
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4894–4906
2016年,Dieter Enders還發展了串聯的Michael-Mannich反應用于構建多取代的吡咯環,產率優良,在合成中應用廣泛。
圖 7 串聯的Michael-Mannich反應及機理
Chem. Commun., 2016, 52, 14011--14014
和Mannich反應相關的反應就是Eschenmoser 亞甲基化反應,羰基α-位親核進攻亞胺以后,再和碘甲烷反應生成季銨鹽或者發生氧化反應生成氮氧化合物,再消除就得到了羰基α-位亞甲基化的產物。
圖8 Eschenmoser 亞甲基化反應
Mannich反應操作也比較簡單,通常在質子性溶劑中進行,反應溫和,產物多樣,是生物堿合成中常用的反應之一,需要化學工作者重點學習和掌握。
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