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Thomas J. Maimone師出名門，獨立工作以來，發表了許多精彩的天然產物全合成，都是以簡潔高效為核心思想，之前，化學加曾經解讀賞析過他今年發表在Science上的9步全合成（點開查看《【今日化學前沿】Science上的全合成牛文賞析：9步合成復雜二倍半萜》）。

Meroterpene(混源萜類，即含有萜類和酚或者醌結構的天然產物)的生源合成豐富了異戊二烯合成路徑的多樣性，因此可以組裝出更多的帶有高度獨特結構屬性的天然產物來。真菌里的有機體就特別精通利用這樣廣泛的化學合成平臺來構建復雜的代謝產物。特別是利用3,5-二甲基苔色酸（3,5-dimethylorsellinicacid簡寫 DMOA,1）和15個碳單位的萜類衍生物法尼基（farnesyl）焦磷酸酯組合出了100多個結構復雜且多樣的天然產物（圖1）。 

針對這一大類天然產物，已有許多生源合成的研究報道。如圖2所示，3,5-二甲基苔色酸1和法尼基焦磷酸酯發生去芳化烷基化反應，并經過甲基化和氧化得到中間體12，再在多烯環化酶的作用下，得到可能的碳正離子中間體13，一步實現了極具挑戰性的C12-C13碳碳鍵的形成并構建了兩個相鄰的季碳中心。這時候有兩條途徑，一是脫去質子并氧化得到Berkeleyone A，在此基礎上再發生一系列不同的氧化，就可以得到天然產物preaustinoid A (3), berkeleytrione (4), berkeleydione (5), austinol (11)甚至更多的同家族天然產物；另一方面，通過C7-C8位的遷移再脫質子并氧化，就可以得到andrastin D (10) 和terretonin 9 以及更多的同家族天然產物。

本文作者則是報道了源于DMOA 的混源萜類天然產物的首例化學全合成，從商業可得的原料出發，以雙烯酮的環化反應等為關鍵步驟，13步完成了Berkeleyone A的全合成。之所以選擇Berkeleyone A，從生源合成可以看出，它是該家族天然產物結構的基礎，合成它就是打開了合成該家族天然產物的大門。另外，Berkeleyone A具有一定的生物活性，是半胱天冬酶-1和產生白細胞介素-1β (IL-1β)的抑制劑，對于抗炎和先天免疫的研究具有重要作用。Berkeleyone A具有復雜的四環結構，特別是分子中具有8個手性中心，其中4個季碳手性中心增加了其合成難度，目前為止，還沒有對Berkeleyone A的全合成報道（模型研究：Chem. Eur. J. 2015, 21, 17605.）。 

本文作者的合成路線如圖3所示，從法尼基溴出發，首先和丙腈在LDA條件下發生烷基化反應，區域選擇性地在端位烯烴處生成環氧得到化合物14。再按照文獻報道的方法，在鈦試劑和金屬鋅存在下拉開環氧，并發生串聯的環化反應，TBS保護新產生的二級羥基得到三環化合物15（Synlett 2007, 2007, 2718.）。15和烯基取代的環丁內酯化合物在LTMP堿性條件下打開內酯并發生Aldol反應得到羥基取代的1,3-環己二酮結構化合物16，并由單晶確定其結構和立體化學。從化合物16出發，在TMSCHN2條件下生成甲氧基取代的α，β-不飽和酮，并在醋酸碘苯作用下發生氧化重排（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10516.），構建了[3.3.1]橋環骨架，得到化合物27，酮羰基發生Wittig反應，接著在堿性條件下，在α，β-不飽和酮的α’-位引入氯得到化合物28，再在酮羰基α-位引入甲酸甲酯取代基，Suzuki反應在α’-位裝上甲基，對甲苯磺酸條件下脫去TBS保護基得到化合物29，從29出發，在LiCl, DMSO, 120 oC 條件下發生Krapcho去甲基化得到化合物30，30不穩定，無需分離，直接加入m-CPBA零度反應，在雙羰基的α-位立體選擇性氧化出羥基，這樣就完成了天然產物Berkeleyone A的全合成，并且由單晶確定了Berkeleyone A的結構和立體化學。

與此同時，作者還對發展的構建羥基取代的1,3-環己二酮結構化合物的方法學進行了底物擴展，如圖4所示，10個底物都取得了中等到良好的收率，該反應產物中存在六元環以及1,3-位的酮羰基，還構建了相鄰的兩個手性中心以及三級羥基，是一類非常有用的多功能合成子。

總結

Thomas J. Maimone課題組報道了對于復雜混源萜類化合物Berkeleyone A的全合成，作者采用自己發展的環化策略一步構建了帶有羥基取代基的1,3-環己二酮骨架，進而以此環化反應和氧化重排反應等總共13步簡潔高效地完成了Berkeleyone A的全合成，這不僅是Berkeleyone A的首例全合成報道，而且對于源于DMOA 的系列混源萜類天然產物的合成具有重要意義。