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值得一提的是，這是張俊良課題組今年的又一篇Angew，而就在前幾天，我們還解讀了華東師大化學系高栓虎教授的又一篇Angew，厲害了，word 華東師大化學系，近期連發(fā)高水平文章，向他們致敬點贊。下面我們先解讀一下這篇Angew。

重氮化合物是有機化學中非常重要的反應物，可以發(fā)生一系列的反應，包括烯烴的環(huán)丙烷化，金屬卡賓的遷移插入，C-H鍵的官能團化，X-H（X=O，N，Si等）插入及葉立德的形成反應等。在這些轉化中，帶有X-H鍵的芳香化合物如酚類的直接碳氫鍵取代反應則是廣泛存在于天然產物、活性分子及藥物分子中（如圖1所示），同時也是有機合成中重要的多功能合成子。

圖 1 帶有鄰位苯基取代的酚類天然產物或活性分子

但其中的挑戰(zhàn)也是顯而易見的，在各類金屬如銠、銅、釕、鐵等的存在下，底物更傾向于發(fā)生X-H鍵的插入反應。G. C. Fu教授和周其林院士都分別報道了金屬催化下的X-H鍵的插入反應不對稱版本。而酚類底物的位點選擇性碳氫鍵取代反應則是既有吸引力又有挑戰(zhàn)的課題。近期，張俊良課題組和Shi Xiaodong課題組都曾報道了金催化的酚類底物的化學選擇性以及高的位點選擇性（對位）的取代反應。而鄰位取代和對位相比，挑戰(zhàn)更大，因為對于酚類底物鄰位和對位的親核性差別不大，而鄰位具有更大的位阻效應。

圖 2 酚類底物和重氮酯的反應

為了克服以上的困難，張俊良課題組希望選擇一種基于氫鍵的雙功能催化劑，其中氫鍵受體可以和酚類的氫鍵給體結合，從而導向鄰位碳氫鍵促使鄰位碳氫鍵的取代反應。因此，作者選擇了三-五氟苯基硼(C₆F₅)₃B作催化劑，希望其中的氟原子和酚類的羥基結合形成氫鍵定位酚羥基的鄰位，而硼可以活化基α-重氮酯，從而促進反應。 

圖 3 反應條件的篩選

首先，作者以苯酚和α-苯基α-重氮酯的反應為模板反應，以二氯甲烷作溶劑，室溫反應，對催化劑和α-苯基α-重氮酯中的R基進行了篩選，發(fā)現當R為異丙基時，選用三-五氟苯基硼(C₆F₅)₃B作催化劑可以得到最佳效果（entry 9），當R為位阻更大的叔丁基時，只得到了對位取代的產物。 

有了最佳反應條件，作者對底物進行了擴展，先是選定苯酚為底物，對于α-芳基α-重氮酯中的芳基進行了篩選，可以看出，無論是異丙酯還是甲酯，芳基可以帶有吸電子基也可以帶有給電子基，鹵素、烷基、烷氧基等都可以兼容，還可以是萘環(huán)，所有的底物都產率良好，具有較高的化學選擇性，且都是鄰位選擇性。化合物3aj還通過單晶確定了其結構。

圖 4 底物擴展一

接著，作者選定α-苯基α-重氮酯，對于酚類底物也進行了擴展，如圖5所示，無論是甲酯，還是異丙酯，酚類底物中苯環(huán)上可以帶有烷基、烷氧基、鹵素等，都能以中等到良好的產率得到鄰位碳氫鍵取代的產物。值得一提的是，3,4,5-三甲基苯酚做底物，發(fā)生了串聯(lián)的鄰位碳氫鍵取代反應/內酯化反應，以良好的收率得到了苯并五元環(huán)內酯產物（3wa）。

圖 5 底物擴展二

該反應不僅可以實現克級規(guī)模的大量制備，也可以發(fā)生進一步的衍生化得到許多有用的骨架，比如酚羥基OTf化后發(fā)生交叉偶聯(lián)反應得到9，內酯化反應得到11，還原得到羥基化合物10等，都可以得到非常有用的合成子。

圖 6 反應產物的多樣性轉化

最后，作者也對反應機理進行了探討，通過設計對照實驗a和b，苯甲醚或者苯甲醚和苯酚的混合底物中，僅得到少量的苯甲醚鄰位碳氫鍵取代產物，這說明酚羥基通過氫鍵的方式參與并促進了反應。氘代實驗c表明反應中不存在動力學同位素效應，也就是說碳氫鍵的斷裂不是決速步，氘代實驗d表明反應中不存在氫氘交換，也不經過烯醇式的過程。

圖 7 反應機理的探討

總結：張俊良課題組在前期工作的基礎上，選擇了一種基于氫鍵的雙功能催化劑，三-五氟苯基硼(C₆F₅)₃B作催化劑，在較溫和的條件下實現了酚類底物鄰位碳氫鍵的取代，該反應操作簡便，化學選擇性好，產率良好，并且可以實現克級規(guī)模制備，產物可以轉化為多種有用的有機合成子。該方法是對酚類底物衍生化的重要補充，將在有機合成中具有重要應用。