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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

有機(jī)硼試劑的氧化Chan?Lam胺化反應(yīng)是一種合成藥物活性成分的高效交叉偶聯(lián)策略。盡管Chan?Lam偶聯(lián)反應(yīng)在芳胺合成中應(yīng)用廣泛，但其在對映選擇性構(gòu)建C(sp³)?N鍵領(lǐng)域的應(yīng)用仍存在局限。這一挑戰(zhàn)源于通常依賴于使用超化學(xué)計(jì)量量的銅試劑，且缺乏適用于烷基硼試劑參與的普適性機(jī)理框架。然而，這一轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過結(jié)合Chan?Lam偶聯(lián)的普適性與烷基硼試劑的合成多功能性，能夠?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)大的逆合成斷鍵策略，從而構(gòu)建復(fù)雜烷基骨架（Figure 1A）。作者認(rèn)為，烷基硼酸頻哪醇酯和酰胺之間的脫硼交叉偶聯(lián)反應(yīng)將為獲得手性芐基酰胺提供一種有利的策略，其是一類特殊的藥物亞結(jié)構(gòu)（Figure 1B）。該策略不僅為傳統(tǒng)依賴手性助劑或拆分工藝的多步合成法提供了簡化且模塊化的替代路徑，同時(shí)可作為新興催化策略（如近期C?H鍵官能團(tuán)化策略）的正交互補(bǔ)方案（Figure 1C）。作者設(shè)想，通過解決兩大關(guān)鍵機(jī)理挑戰(zhàn)可達(dá)成該轉(zhuǎn)化：（1）烷基頻哪醇硼酸酯中C?B鍵的均裂；（2）經(jīng)由銅(II)酰胺中間體實(shí)現(xiàn)烷基自由基的對映選擇性官能團(tuán)化（Figure 1D）。具體反應(yīng)過程如下：通過自由基接力路徑（step a）形成的高活性有機(jī)自由基，可應(yīng)用于類似反應(yīng)過程（step b）。所產(chǎn)生的前手性烷基自由基將與原位生成的Cu(II)酰胺中間體反應(yīng)，進(jìn)而生成光學(xué)活性產(chǎn)物（step c-d）。在此，美國科羅拉多州大學(xué)Robert S. Paton與Yuyang Dong團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了一種通過配體設(shè)計(jì)促進(jìn)的對映匯聚性Chan?LamC(sp³)?N偶聯(lián)反應(yīng)，涉及自由基介導(dǎo)的脫硼官能團(tuán)化的過程（Figure 1D）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以烷基硼酸頻哪醇酯1a與苯甲酰胺2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以CuCl（10 mol %）作為催化劑，NaBAr^F₄（12 mol %）作為添加劑，L6（12 mol %）作為配體，4-甲基吡啶（20 mol %）作為Lewis堿性添加劑，過氧化二異丙苯（2.5 equiv）作為氧化劑，在PhCl溶劑（0.4 M）中60 ^oC反應(yīng)36 h，可以86%的收率得到產(chǎn)物3a，er為95:5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對烷基硼酸頻哪醇酯的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。研究結(jié)果表明，當(dāng)烷基硼酸頻哪醇酯底物1中含有不同電性取代的芳基、雜芳基或者含有各種烷基與環(huán)烷基取代時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3v，收率為48-96%，er為90:10-99:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者酰胺的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。研究結(jié)果表明，當(dāng)酰胺底物2中含有不同取代的芳基、雜芳基、烷基與環(huán)烷基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a、3w-3z、3ak和3aa-3ai，收率為55-86%，er為86:14-96:4。值得注意的是，該策略還可用于多種藥物分子的后期衍生化，如維生素A衍生物阿達(dá)帕林（3aj）、非甾體抗炎藥奧沙普秦（3al）、抗癲癇藥丙戊酰胺（3am）以及降脂劑吉非羅齊（3an），收率為69-92%，er為83:17-95:5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 2）。首先，自由基鐘實(shí)驗(yàn)（Figure 2A）與自由基捕獲實(shí)驗(yàn)（Figure 2B）結(jié)果表明，反應(yīng)涉及烷基自由基的生成。其次，將對映體富集的(R)-1a和(S)-1a置于標(biāo)準(zhǔn)條件下，均生成具有相似對映體比例的產(chǎn)物3a，表明了在C-N鍵形成之前已發(fā)生立體化學(xué)信息損失（Figure 2C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者通過相關(guān)的理論計(jì)算，探究了C-N鍵形成機(jī)理并闡明了其對映匯聚性的起源（Figure 3）。計(jì)算結(jié)果表明：二價(jià)銅中間體11的形成是放熱過程，其反應(yīng)路徑為先經(jīng)二異丙苯過氧化物氧化，再與苯甲酰胺2a發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)（Figure 3A）。烷基自由基10和二價(jià)銅中間體11的結(jié)合具有輕微的吸電子性，形成形式的Cu(III)中間體12(R)和12(S)。隨后，C-N鍵形成過程通過還原消除過渡態(tài)結(jié)構(gòu)TS4(R)和TS4(S)進(jìn)行，且芐位構(gòu)型保持。其中，計(jì)算結(jié)果表明，反應(yīng)有利于S-對映異構(gòu)體的形成（Figure 3B）。同時(shí)，S-對映體的優(yōu)勢源于TS4(S)中更強(qiáng)的N_amideH?π相互作用。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通過競爭性Hammett分析闡明Chan-Lam型酰胺化的電子效應(yīng)需求（Figure 4）。通過分析取代烷基硼酸頻哪醇酯的Hammett參數(shù)與反應(yīng)速率的相關(guān)性，揭示出正斜率趨勢（Figure 4A）。該現(xiàn)象可歸因于：（1）C-B鍵斷裂前，枯氧自由基?8?與親電性更強(qiáng)的芐基硼酸酯之間存在有利結(jié)合；（2）親電性更強(qiáng)的芐基自由基提升了C-N偶聯(lián)效率。相應(yīng)地，缺電子酰胺的反應(yīng)速率低于苯甲酰胺（Figure 4B），這很可能源于極性失配導(dǎo)致。然而，作者也觀察到富電子酰胺反應(yīng)速率減緩，導(dǎo)致Hammett相關(guān)曲線斜率發(fā)生變化。向下凹陷的Hammett圖表明限速步驟發(fā)生轉(zhuǎn)變。作者認(rèn)為，富電子酰胺的較低酸性導(dǎo)致轉(zhuǎn)金屬化過程變慢。基于上述機(jī)理框架，作者正在進(jìn)行不對稱Chan-Lam型交叉偶聯(lián)實(shí)驗(yàn)方案的開發(fā)，以適應(yīng)廣泛的親核試劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

美國科羅拉多州大學(xué)Robert S. Paton與Yuyang Dong團(tuán)隊(duì)開發(fā)了首個(gè)不對稱Chan?LamC(sp³)?N偶聯(lián)反應(yīng)。該策略對各類官能團(tuán)及雜環(huán)結(jié)構(gòu)均具有良好兼容性，可在克級規(guī)模上以高度的對映選擇性獲得相應(yīng)的酰胺化產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算研究共同支持其經(jīng)由內(nèi)球?qū)覥-N偶聯(lián)機(jī)理的自由基接力反應(yīng)路徑，其中立體選擇性源于配體-底物間的非共價(jià)相互作用。

文獻(xiàn)詳情：

Enantioconvergent Chan?Lam Coupling: Synthesis of Chiral Benzylic Amides via Cu-Catalyzed Deborylative Amidation. 

Jonathan Vu, Graham C. Haug, Tanner J. Schubert, Joshua F. Head, Robert S. Paton,*Yuyang Dong*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c05884

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