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呋喃是將基于化石的化學(xué)工業(yè)轉(zhuǎn)變?yōu)榛谏锖涂沙掷m(xù)的精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)途徑的關(guān)鍵（Figure 1A）。目前，通過去飽和的位點(diǎn)選擇性控制，可將呋喃轉(zhuǎn)化為二氫呋喃，其在香料行業(yè)等行業(yè)備受關(guān)注（Figure 1B）。近年來，化學(xué)家們采用高壓H₂和Rh-、Ir-或Ru-催化劑，通過均相和非均相金屬催化體系，實(shí)現(xiàn)了將呋喃還原為四氫呋喃，但對(duì)于呋喃骨架的直接去芳構(gòu)化策略，卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道。其中，將呋喃轉(zhuǎn)化為二氫呋喃的Birch還原反應(yīng)，僅限于少數(shù)缺電子或羧酸酯取代的底物。同時(shí)，由于呋喃骨架易發(fā)生不受控制的二聚和開環(huán)反應(yīng)，導(dǎo)致此類去芳構(gòu)化策略極具難度。近日，Benjamin List團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種溫和的Br?nsted酸催化呋喃的還原反應(yīng)，合成了一系列形式Birch-還原產(chǎn)物2,5-二氫呋喃衍生物。同時(shí)，當(dāng)采用硅烷作為還原劑，還可實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的全還原反應(yīng)，獲得相應(yīng)的四氫呋喃衍生物（Figure 1C）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以2-戊基呋喃（I）或3-芳基呋喃（II）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Figure 2）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)以Et₃SiH作為還原劑，在TFA或TfOH催化下，均未發(fā)生反應(yīng)，或者進(jìn)行二聚反應(yīng)（如III）（Figure 2A）。進(jìn)一步的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，HFIP能夠降低常用溶劑中的聚合反應(yīng)性。同時(shí)，H₂O的添加對(duì)于實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化也至關(guān)重要。并且，酸的強(qiáng)度也影響還原的程度（Figure 2B）。因此，作者確定了兩種最佳的反應(yīng)條件，即在Condition A條件下，以TFA（5 mol %）作為催化劑，H₂O（1.0 equiv）作為添加劑，Et₃SiH（1.5 equiv）作為還原劑，在HFIP溶劑中室溫反應(yīng)，可以58%的收率得到2,5-二氫呋喃產(chǎn)物。在Condition B條件下，以TfOH（2 mol %）作為催化劑，Et₃SiH（2.5 equiv）作為還原劑，在HFIP溶劑中室溫反應(yīng)，可以100%的收率得到四氫呋喃產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)合成2,5-二氫呋喃產(chǎn)物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。首先，各種3-芳基取代的呋喃衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2g，收率為68-95%。其中，對(duì)于含有強(qiáng)吸電子基的底物，則需在酸性更強(qiáng)的條件（即Condition B）下才能反應(yīng)，如2g。其次，對(duì)于3-烷基取代的呋喃，也需在酸性更強(qiáng)的條件（即Condition B）下反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2h-2l，收率為86-100%。令人驚訝的是，含有氯甲烷（2m，59%）和末端烯基（2n，82%）取代的底物，也與體系兼容，由于其在離子硅烷還原過程中也會(huì)被還原。此外，紫蘇精油中的天然單萜紫蘇烯，可以57%的收率得到部分還原產(chǎn)物2o。調(diào)味劑薄荷呋喃，可以75%的收率得到產(chǎn)物2p。2,4-取代呋喃，可以80%的收率得到產(chǎn)物2q。含有（硫代）酯的呋喃，可以40%的收率得到產(chǎn)物2r。含有雙硫鍵的底物，僅以21%的收率得到產(chǎn)物2s。含有烷氧羰基取代的底物，可以70%的的收率得到產(chǎn)物2t。然而，2-羧基呋喃或3-羧基呋喃，未能有效的進(jìn)行反應(yīng)。值得注意的是，呋喃本身（1u）也是一種合適的底物，可以90%的收率轉(zhuǎn)化為2,5-二氫呋喃（2u），這是呋喃首次形式Birch還原的例子。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)合成四氫呋喃產(chǎn)物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 4）。首先，各種3-芳基取代的呋喃衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4e，收率為72-83%。然而，芳基上含有強(qiáng)吸電子基的呋喃衍生物，未能有效的進(jìn)行反應(yīng)，如4f和4g。其次，2-烷基與2-芳基取代的呋喃衍生物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4h-4q，收率為45-89%。此外，糠醛和4-羥甲基糠醛（HMF），也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4r（83%）和4s（定量）。同時(shí)，乙酰丙酸3t經(jīng)還原環(huán)化，可以89%的收率得到γ-戊內(nèi)酯產(chǎn)物4t。苯并呋喃，也可以55%的收率轉(zhuǎn)化為2,3-二氫苯并呋喃產(chǎn)物4u。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 5）。首先，反應(yīng)動(dòng)力學(xué)不受Et₃SiH當(dāng)量的影響，表明了對(duì)Et₃SiH的零級(jí)依賴性。其次，研究了TFA催化劑的負(fù)載量，可以確定動(dòng)力學(xué)時(shí)間過程中的兩種狀態(tài)，并且催化劑負(fù)載量越高，反應(yīng)速度越快（Figure 5A）。通過水添加的對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，體系無水時(shí)僅有25%的轉(zhuǎn)化率，加入1.0當(dāng)量水后，反應(yīng)可繼續(xù)進(jìn)行（Figure 5B）。通過在不同濃度下使用Et₂MeSiH代替Et₃SiH的實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)形成了硅烷化催化劑Et₂MeSi-TFA 5c（Figure 5C）。Hammett與KIE研究結(jié)果表明，對(duì)于缺電子的呋喃1e和1f，呋喃的質(zhì)子化為決速步。而對(duì)于富電子的呋喃1a-1c，還原過程為決速步（Figure 5D）。滴定研究結(jié)果表明，HFIP和5f之間存在強(qiáng)氫鍵。乙醚氧的HFIP配合物為還原反應(yīng)增加了額外的驅(qū)動(dòng)力（Figure 5E）。

基于上述的討論，作者提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理（Figure 5F）。首先，在呋喃5d質(zhì)子化后，氧雜卡賓陽離子5e在2-位被Et₃SiH還原，生成2,5-二氫呋喃產(chǎn)物5f。催化三氟乙酸根陰離子與剩余的硅陽離子（silylium）配位，生成穩(wěn)定的中間體5b。然后，5b與H₂O經(jīng)加氫去硅化（hydrodesilylation），可再生成活性催化劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還通過二維圖對(duì)呋喃還原過程中的反應(yīng)性差異進(jìn)行了研究（Figure 6）。在呋喃還原為二氫呋喃的過程中，6d可被TFA進(jìn)行充分質(zhì)子化（①）。對(duì)于6f，使用TfOH可以有效促進(jìn)質(zhì)子化（②）。對(duì)于6b或6c，反應(yīng)需使用比TfOH更強(qiáng)的酸（③）。其次，由于相對(duì)高的質(zhì)子親和力，導(dǎo)致2-取代呋喃總是還原為四氫呋喃（④）。3-烷基取代的呋喃6j以及2,5-二氫呋喃6k的質(zhì)子化太不利，無法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為四氫呋喃（⑥），僅進(jìn)行部分還原。對(duì)于其他的中間體，可以通過酸強(qiáng)度實(shí)現(xiàn)選擇性控制（⑤）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，基于工業(yè)方法與生物基方法相比，該策略可作為一種新型的合成途徑（Figure 7）。例如，呋喃可一步轉(zhuǎn)化為2,5-二氫呋喃，避免了工業(yè)上的環(huán)氧化和熱重排的過程。2-苯基呋喃在TFA/TfOH條件下可轉(zhuǎn)化為4-苯基丁醇，其作為合成白三烯受體拮抗劑（Pranlukast）的關(guān)鍵中間體，避免了工業(yè)上使用AlCl₃、NaBH₄等危險(xiǎn)性試劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）