欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

在過去十年中，自由基交叉偶聯(lián)在逆合成分析中的應(yīng)用經(jīng)歷了復(fù)興。這是由于具有挑戰(zhàn)性的C-C鍵的簡單、收斂斷開導(dǎo)致鹵化物、酸、胺、醇和烯烴等官能團(tuán)廣泛存在（圖1A）。在實(shí)踐中，所有這些廣泛使用的自由基前體都需要某種外源氧化還原活化模式。無論選擇氧化或還原活化，通常都需要化學(xué)計(jì)量的化學(xué)添加劑、促進(jìn)光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移的催化劑或電化學(xué)。自20世紀(jì)30年代末以來，人們就開始使用烷基二氮烯，但主要局限于2e^–-去官能化方法，如經(jīng)典的Wolff-Kishner還原和相關(guān)反應(yīng)（圖1B）。1993年，Taber報(bào)道了使用磺酰肼原位衍生二氮烯，實(shí)現(xiàn)了酮1到八氫茚滿2的自由基環(huán)化。基于這一先例，Phil S. Baran教授設(shè)想從這些中間體中衍生的未經(jīng)氧化還原引發(fā)的自由基是否可以用于金屬催化的交叉偶聯(lián)事件。本文報(bào)道了一種非常通用的平臺(tái)，用于由原位衍生的烷基二氮烯驅(qū)動(dòng)的氧化還原中性自由基交叉偶聯(lián)，以形成各種 C-C鍵。 歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

圖1. 研究背景及反應(yīng)發(fā)展

（圖片來源：Science）

圖2說明了磺酰肼作為氧化還原中性偶聯(lián)物在七種有價(jià)值的C-C鍵形成事件中的多功能性。首先展示了最簡單的自由基偶聯(lián)，即Giese型不飽和物質(zhì)加成（圖2A）。對(duì)于此反應(yīng)，dtbbpy 與Ni(dme)Cl₂以及Et₃N（3.0當(dāng)量）協(xié)同使用，以28-65%的產(chǎn)率提供五種代表性加合物（3-7）。在沒有Ni/L系統(tǒng)的情況下，該反應(yīng)的產(chǎn)率顯著降低。在Ni(dme)Cl₂、2,6-雙(吡唑-1-基)吡啶(bpp)和Et₃N (3.0當(dāng)量)存在下，在60 °C的DMF中使用接近化學(xué)計(jì)量比的偶聯(lián)劑（1.5當(dāng)量磺酰肼和1.0當(dāng)量烷基鹵化物或RAE），以良好的產(chǎn)率生成一系列二級(jí)-二級(jí)（10-12、15和16）和二級(jí)-一級(jí)加合物（9、13和14）。從操作角度來看，該反應(yīng)可能是形成飽和C-C鍵（尤其是具有挑戰(zhàn)性的2°-2°鍵）的最簡單、最便宜的方法。這種偶聯(lián)方法的一個(gè)顯著特點(diǎn)是，不需要外源氧化還原化學(xué)反應(yīng)。

圖2. 磺酰肼的七種氧化還原中性反應(yīng)

（圖片來源：Science）

轉(zhuǎn)向C(sp³)-C(sp²)和C(sp³)-C(sp)鍵，已確定一系列可行的偶聯(lián)配體（圖2B）。烯基供體（溴化物、碘化物和三氟甲磺酸酯）、芳基鹵化物（氯化物和溴化物）和炔基溴化物均能輕松與磺酰肼偶聯(lián)（分別為23-29 和34；17-22和33；30-32和35），使用與上述類似的條件，dNH₂-bpy配體通常可產(chǎn)生更高的產(chǎn)率。與實(shí)現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化的大多數(shù)還原模式不同，C(sp²)-鹵化物底物的質(zhì)子脫鹵化和/或同二聚化受到極大抑制，從而簡化了產(chǎn)物分離。C(sp²)-氯化物和三氟甲磺酸酯的使用，以及不使用自燃試劑（Negishi和Kumada 型）、鈀或氧化還原聚焦反應(yīng)裝置（光電化學(xué)）降低了這些自由基交叉偶聯(lián)廣泛應(yīng)用的實(shí)際障礙。

上述反應(yīng)都依賴于Ni-催化來促進(jìn)有效的C-C鍵形成。然而，磺酰肼的使用并不局限于Ni，如圖2C所示，使用Grushin的商業(yè)Cu基試劑Cu(bpy)(CF₃)₃對(duì)這些物種(36-42)可進(jìn)行直接三氟甲基化。與使用相同試劑對(duì)烷基鹵化物或醇進(jìn)行相關(guān)的三氟甲基化不同，不需要外源氧化還原活化。

一般而言，3,5-二氟苯磺酰肼對(duì)二級(jí)環(huán)狀自由基表現(xiàn)出最佳反應(yīng)性，但在許多情況下，如一級(jí)衍生自由基，可以使用簡單的對(duì)甲苯磺酰取代的酰肼（33-35和38-42）。在芳基化的情況下，簡單的對(duì)甲苯磺酰肼表現(xiàn)良好（17-22）。一般而言，酰肼產(chǎn)生的副產(chǎn)物在水相處理后很容易去除。這些反應(yīng)非常適合并行篩選工作流程，因?yàn)樗鼈兪蔷嗟模⑶铱梢栽诜浅Ｐ〉囊?guī)模上進(jìn)行。由于它們的均相性，它們也可以輕松擴(kuò)大規(guī)模。迄今為止的探索表明，大多數(shù)2°-環(huán)狀磺酰肼是實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)定的物質(zhì)，尤其是對(duì)甲苯磺酰肼。

從操作角度來看，可能希望直接從腙開始獲得偶聯(lián)產(chǎn)物，而無需分離相應(yīng)的磺酰肼，類似于廣泛使用的Barluenga偶聯(lián)。在該反應(yīng)中，磺酰腙簡單地與C(sp²)-硼酸結(jié)合，通過重氮中間體提供有用的C(sp²)-C(sp³)鍵。可以將簡單的硅烷（PhSiMe₂H）原位添加到標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件中，從而使用更方便的（雜）芳基鹵化物實(shí)現(xiàn)與還原性Barluenga偶聯(lián)等效的反應(yīng)，如圖3所示。就實(shí)驗(yàn)方案而言，操作上很簡單，因?yàn)榛酋ｋ甑男纬墒嵌康模⑶曳蛛x是可選的。如果使用未經(jīng)純化的腙，蒸發(fā)后存在的殘留量MeOH不會(huì)對(duì)隨后的偶聯(lián)產(chǎn)生重大影響。準(zhǔn)備好腙（分離或蒸發(fā)甲醇后使用）后，添加剩余物料（ArX、Ni(dme)Cl₂、dNH₂-bpy），然后在N₂或Ar下添加DMF（預(yù)攪拌直至均勻），然后添加堿和硅烷。將反應(yīng)加熱至75 °C過夜（16-18小時(shí)），然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)水性后處理。就芳基親電試劑范圍而言，趨勢與已知的Ni氧化加成速率所預(yù)期的趨勢一致。使用電子富集度高的配體（dNH₂-bpy）和高溫有助于進(jìn)一步擴(kuò)大這一范圍。因此，富電子的芳基溴化物是可行的，但缺電子的芳基溴化物效果更好。缺電子的芳基氯化物是合適的偶聯(lián)劑，芳基三氟甲磺酸酯（18）也是如此。該類化合物可兼容多種功能團(tuán)，包括對(duì)進(jìn)一步功能化有價(jià)值的手柄：Bpin、多鹵代芳烴、游離戊二酰亞胺NH、游離氨基吡啶、芳基氟化物、SMe、四唑、芐基CHF₂基團(tuán)、腈、酯、酰胺、鄰位取代基以及具有挑戰(zhàn)性的雜環(huán)化合物，如嘧啶、吡嗪、吲唑和氮雜吲哚。環(huán)大小從4到6的環(huán)酮很容易反應(yīng)。相鄰雜原子是可以容忍的，并且對(duì)于帶有預(yù)先存在的立體中心的酮（68和69），觀察到良好至高的非對(duì)映體比(d.r.)。復(fù)雜的橋接酮也能以高非對(duì)映選擇性提供有用數(shù)量的產(chǎn)品。最后，醛（77–79）也可以用于反應(yīng)。

與圖2B中所示的磺酰肼直接芳基化不同，使用腙進(jìn)行原位還原時(shí)觀察到的副產(chǎn)物更多，這些副產(chǎn)物源于質(zhì)子脫鹵化和與還原亞磺酸鹽反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物。因此，圖3中的芳基化方法更適合于藥物化學(xué)中的快速篩選活動(dòng)，因?yàn)樵谶@種活動(dòng)中分離產(chǎn)率不太重要。

圖3. 磺酰肼和芳基鹵的一鍋法偶聯(lián)

（圖片來源：Science）

烷基磺酰肼的氧化還原中性自由基交叉偶聯(lián)可以大大簡化獲取多種有用結(jié)構(gòu)單元的流程。如，羥乙基化吡啶80（圖4A）是市售的，但價(jià)格過高。逆合成方面，可以設(shè)想多種選擇，使用各種羥乙基替代物，如環(huán)氧乙烷、β-羥基酸/RAE、Katritzky鹽、硼酸供體、錫烷和氯乙醇。這些結(jié)構(gòu)單元中的大多數(shù)要么不合適，要么不穩(wěn)定，要么難以獲取，要么使用不方便。與之形成鮮明對(duì)比的是，商業(yè)肼88（0.2美元/克）和氯吡啶81（4-5美元/克）可采用單步工藝在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱至75 °C并持續(xù)6小時(shí)合成，產(chǎn)率為68%。自由基交叉偶聯(lián)通常具有較高的化學(xué)選擇性，可進(jìn)一步用于溫和的后期修飾，如替格瑞洛的直接官能化（圖 4B）。無需任何保護(hù)基化學(xué)反應(yīng)，89可與TsNHNH₂進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)以形成磺酰肼，然后立即（在水處理后）進(jìn)行自由基交叉偶聯(lián)，以33%的產(chǎn)率經(jīng)兩步得到芳基化加合物90。很難想象有更直接、更簡單的方法來實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化。

通過分別用芳基溴93和RAE 91處理磺酰肼8以良好的產(chǎn)率進(jìn)行了克級(jí)底物17和92的制備。在自由基交叉偶聯(lián)中消除外源性氧化還原的明顯優(yōu)勢不僅在于反應(yīng)簡單，還在于有利于擴(kuò)大規(guī)模，如圖 4C所示，1,4-反式取代的環(huán)己烷96和100可以分別使用磺酰肼供體94a與芳烴 95和99輕松通過“傾倒-攪拌”均相反應(yīng)獲得。 

盡管本文報(bào)道的Ni催化劑負(fù)載通常為20 mol%，但低至1 mol%的催化劑負(fù)載是可行的。在8和93的克級(jí)偶聯(lián)中，采用了10 mol%的負(fù)載（以80%的產(chǎn)率生成17），這進(jìn)一步表明降低 Ni 負(fù)載是可能的。

圖4. 后期應(yīng)用及機(jī)理研究

（圖片來源：Science）

本文報(bào)道的七種反應(yīng)類別可以單獨(dú)研究，以發(fā)掘其機(jī)制（圖4D）。溫和的堿會(huì)從起始酰肼102中釋放出二嗪物種103，隨后，由Ni-介導(dǎo)的碳自由基從102生成。該假設(shè)得到了DFT分析的支持，揭示了二嗪以Z構(gòu)型與高自旋Ni(II) 復(fù)合物104結(jié)合的途徑。堿對(duì)質(zhì)子的提取幾乎是熱中性的，得到中間體105。DFT分析發(fā)現(xiàn)，釋放二氮并形成還原Ni(I)物種106和烷基自由基107僅需要適中的勢壘(ΔG^? ~5 kcal mol^?1)，并且熱力學(xué)下降約25 kcal mol^?1。隨后，通過將低價(jià)Ni(I)形式氧化加成到(Het)Ar-X鍵（從106到110）并進(jìn)行配位反應(yīng)，在文獻(xiàn)中已充分證實(shí)了方平面Ni(II)復(fù)合物108的形成。研究表明，108捕獲自由基會(huì)產(chǎn)生高價(jià) Ni復(fù)合物，如109。109的還原消除會(huì)產(chǎn)生C(sp²)-C(sp³)偶聯(lián)產(chǎn)物，并返回低價(jià)物種106，進(jìn)而重新開始循環(huán)。TEMPO 即使在沒有Ni催化劑的情況下也能捕獲由酰肼產(chǎn)生的自由基（8到111），表明存在自由基背景途徑。可以看到一種有效的自由基途徑，其中環(huán)丙烷開環(huán)/112與 93偶聯(lián)以提供線性加合物113，5-exo-trig環(huán)化/114與93偶聯(lián)以提供環(huán)戊基底物 115。 

磺酰肼不僅可以作為多功能的自由基前體，還可以作為它們自己的電子供體，在排出N₂的驅(qū)動(dòng)下，促進(jìn)金屬介導(dǎo)的催化循環(huán)，從而消除對(duì)外部氧化還原刺激的需求。磺酰肼通常是穩(wěn)定的結(jié)晶物質(zhì)，不需要通過色譜法純化，可以以粗品形式使用。這些基團(tuán)的極性不是很強(qiáng)，在硅膠上表現(xiàn)良好。催化作用是用Ni來演示的，但可能適用于許多其他有機(jī)金屬體系。由于易于制備的磺酰肼將氧化還原化學(xué)與自由基交叉偶聯(lián)分開，因此反應(yīng)設(shè)置大大簡化。這些C-C鍵形成反應(yīng)很可能會(huì)在幾乎所有化學(xué)合成分支中得到應(yīng)用。