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Hamigeran類分子是一大類帶有鹵素的天然產物，如圖1，許多分子中C環上帶有溴原子。截至目前，有超過30種的Hamigeran類分子已被分離鑒定，大多數具有潛在的生物活性。如Hamigeran B就能充分抑制皰疹病毒和脊髓灰質炎病毒的體外復制，并且無明顯細胞毒性。Hamigeran G能抑制P388腫瘤細胞系以及HL-60早幼粒細胞白血病細胞系，其IC50為8 μM。而另一類海洋四萜類gukulenins天然產物和Hamigeran家族天然產物具有相似的結構特征，同樣具有顯著的生物活性。

Hamigeran家族天然產物由于其獨特的結構和顯著的生物活性，也吸引了眾多的有機合成化學家對其進行合成研究，如Nicolaou, Trost, Stoltz, Taber以及國內的姜標、周其林院士等課題組都有相關的合成報道。但這些合成報道主要集中在Hamigeran B上，幾個含有七元環的天然產物以及Hamigeran家族的系統性合成研究還未有報道。高栓虎課題組正是基于該家族天然產物的結構特征以及可能的生源合成，設計了高效的普適性合成路線，一舉合成了其中的七個天然產物，并驗證了它們之間的結構轉化關系。

高栓虎教授本科、博士都畢業于蘭州大學化學院，師從涂永強院士，之后在德克薩斯大學西南醫學中心跟隨陳綽教授進行博士后研究，2010年回國開始獨立工作。目前已是優青、萬人計劃青年拔尖人才，近期又獲得中國化學會青年化學獎，一直從事活性天然產物全合成及相關研究。

從Hamigeran家族天然產物的結構上看，分為5-6環系，5-7-6環系，5-6-6環系以及5-6-7環系等，這些結構都可能通過5-6-6環系的中間體15分別經由B環氧化斷裂、B環擴環以及C環擴環等方式得到，而中間體15又可以由16和17經Suzuki偶聯反應和McMurry反應得到。如果5-7-6環系的天然產物能和氨基酸發生反應，則有可能構建5-7-6-6環系的Hamigeran D以及Hamigeran N-Q的環系骨架。

基于以上的結構分析，作者開始了對于重要中間體15的合成。從已知化合物18出發，經還原和環氧化得到化合物19，芐基保護二級羥基，再在三氟甲磺酸作用下發生半片吶醇重排反應并原位“眼鏡”保護醛基得到化合物22。（片吶醇重排反應是涂院士的拿手好戲，多次被用來構建季碳和合成天然產物，如化學加20160305的文章解讀。作為涂院士的學生，高栓虎教授這步半片吶醇重排反應用的恰到好處，高效構建了左邊五元環上的季碳。）從化合物22出發，脫去芐基并PCC氧化，然后羰基OTf化，得到化合物16，為Suzuki偶聯反應做好準備。另一方面，從已知化合物出發經兩步簡單轉化得到化合物25，鈀催化的硼基化反應得到Suzuki反應的前體17。

16和17在鈀催化劑作用下順利發生Suzuki偶聯反應，以93%的收率得到一對軸手性化合物26和27， 脫掉“眼鏡”并發生McMurry反應得到化合物28, 5-6-6環系已經構建！作者期望通過中間的六元環擴環來構建七元環，首先形成6-3并環結構再擴環，水淬滅正離子得到5-7-6結構，但事與愿違，分子內富電子雙鍵進攻正離子得到了5-3-6-6環系化合物34和35。

既然中間六元環不能擴環成七元環，只能退而求其次，打開六元環B環，延長碳鏈再關環。從化合物28出發，雙羥化并乙酰基保護得到化合物37，鈀碳氫化拿掉五元環上雙鍵，再脫掉乙酰基保護，其結構和立體化學由單晶確認。NaIO4切斷鄰二羥基得到二醛化合物39，縮醛單保護五元環上的醛羰基，甲基格氏試劑進攻苯環上醛基并氧化，這樣就增加了一個碳單位，PTSA脫去9位的縮醛保護基得到化合物40，碳酸鉀條件下分子內Aldol反應得到化合物41，構建了中間七元環，脫水后氫化拿掉七元環上雙鍵，再脫去苯環上甲氧基保護基得到43，py·HBr3條件下在苯環上引入溴原子，二氧化硒氧化得到雙羰基，從而完成了天然產物Hamigeran G的全合成。

Hamigeran G和L-苯丙氨酸反應，先是胺基和羰基縮合，再脫羧異構化并發生6Π電環化反應就得到了天然產物Hamigeran N和其18-位的差向異構體。

從Hamigeran G出發，分別和不同的氨基酸反應，則可以得到天然產物Hamigeran D, Hamigeran P，Hamigeran O，Hamigeran Q以及它們的18-位差向異構體，MOM保護酚羥基后氧化裂開七元環再脫去MOM保護基又實現了Hamigeran L的全合成。

總結：高栓虎課題組基于對Hamigeran家族天然產物的結構特征以及可能的生源合成分析，設計了高效的普適性合成路線，實現了該家族天然產物多樣性的合成，一舉合成了其中的七個天然產物，并驗證了它們之間的結構轉化關系。這為將來更多的Hamigeran家族天然產物、gukulenins天然產物的全合成以及相關生物活性的研究打下了堅實的基礎，我們期望他們會有更多更好的科研成果。