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一轉眼，已經10年了。

看著發表在《自然-合成》上的研究工作，雷曉光心中的自豪油然而生：那個天然產物合成領域的“巔峰難題”“終極挑戰”，終于被他們攻克了。

10年前，35歲的雷曉光揮別工作6年的北京生命科學研究所（簡稱北生所），回到母校北京大學。

他原本的專業領域是化學合成，也就是在實驗室中，通過化學手段制造出自然界存在的物質，或者創造出世界上原本沒有的物質。但在北生所的經歷，讓他看到了化學生物學與生物合成、生物催化這些新興領域的巨大潛力。因此，他建立起一個特殊的課題組：一半人員是化學背景，另一半人員則來自生命科學以及醫學、藥學等專業。

也是在那段時間，他看中了一種獨一無二的天然產物，心心念念地想把它合成出來。當時他并沒有料到，這是一條多么艱難曲折卻又意味深長的路。

雷曉光

一個獨一無二的奇特分子

這個耗時10年、讓雷曉光團隊3批優秀博士生前赴后繼的課題，就是Alchivemycin A的全合成。

2012年，一個日本科學家團隊從鏈霉菌的分泌物中，分離得到了一種天然產物，并將其命名為Alchivemycin A。這種天然產物具有很好的抗腫瘤和抗生素活性，一時間引起了國際同行的關注。

然而直接從自然界中獲得的Alchivemycin A太過稀少，全世界大概也只有幾毫克，幾乎無法支持進一步的科學研究。

每當這種情況出現時，合成科學（包括合成化學和合成生物學）的重要性就凸顯出來。幾百年來，人工合成的物質從方方面面改變了人類社會的面貌。例如人們使用的小分子藥物中，就有超過70%是合成而來的。很多稀有珍貴的復雜天然化合物，如紫杉醇等，也需要通過合成科學的手段擴大生產，才能滿足人們的需要。

但Alchivemycin A的合成，不是一般的難，因為它擁有一個非常奇特的結構：2H-tetrahydro-4,6-dioxo-1,2-oxazine（TDO）雜環。這是一個6元環，在環上的碳原子和氮原子中間，插入了一個氧原子。迄今為止，人們沒有在第二種天然產物中看到過這樣令人匪夷所思的結構。而偏偏這個雜環，是一個重要的藥效團。

 Alchivemycin A化學結構，中間部分為TDO雜環

“這幾乎是自然界中最獨特、最復雜的分子之一了。對合成科學家來說，可以說是終極挑戰。”雷曉光說，他喜歡挑戰。

雷曉光課題組先后派出兩位非常優秀的博士生領銜攻關，卻都沒能拿下這個難題。

如今已經在西湖大學任職的洪本科，是這場接力跑中的“第二棒選手”。2016年，也就是他讀博的最后一年，雷曉光建議他從已經畢業的師兄廖道紅博士那里接過這塊“難啃的骨頭”。他坦言，當時“心里咯噔了一下”。

洪本科

Alchivemycin A的合成大致可以分為3步：先分別合成兩個片段，再把這兩個片段通過構建TDO雜環連接起來。之前廖道紅等人已經合成出了一邊的多羥基側鏈。洪本科又花了一年多時間，把另一邊順式十氫萘片段也合成出來了。

但在構建TDO雜環這一步，他卡住了，即便嘗試了當時能用的大多數方法，還是沒能成功。

“先放一放吧。”雷曉光對洪本科說，“也許未來會有更好的方法。”

“更好的方法”

2021年，更好的方法來了。

南京大學生命科學學院的戈惠明教授團隊在JACS和《自然-通訊》兩本期刊上接連發表的兩篇論文，讓雷曉光看到了希望的曙光。

原來，這個團隊也在關注Alchivemycin A這個結構異常復雜的分子。但與雷曉光團隊主要采用化學合成手段不同，他們是從生物合成的方法入手的。

通過與一個日本團隊的合作，戈惠明課題組拿到了生產Alchivemycin A的產生菌株。利用這個菌株，他們找到了復雜Alchivemycin A形成的生物合成基因簇，特別是編碼了6個氧化還原酶，負責該分子形成過程中的六步氧化修飾；此外還發現了一種獨特的黃素依賴型氧化酶，能催化TDO雜環的形成。

“在全合成的Alchivemycin A中，單靠化學的方法，會遇到重大卡點；單靠生物學的方法，也無法完成合成需要的全部流程。但如果我們把化學的方法和生物的方法結合在一起，會不會就可以了呢？”雷曉光這樣想著，立刻聯系戈惠明團隊，拿到了這些關鍵酶。

這一次，他選擇了兩名本科畢業不久的直博生，跑這場漫長接力賽的第三棒。他們就是此次發表論文的兩位共同一作：1998年出生的董浩然和1999年出生的郭念昕。在雷曉光這個強調學科交叉的課題組里，董浩然鉆研化學合成，郭念昕主攻生物合成。

董浩然

盡管這是“傳說中的難題”，但兩個年輕人很痛快地接受了挑戰。

董浩然要做的第一個關鍵實驗，是觀察戈惠明課題組提供的天然酶能不能和雷曉光課題組通過人工合成得到的底物進行反應。在大家緊張的等待中，實驗結果出來了，他們既高興又失望。

高興的是，天然的酶與非天然的底物確實能發生反應；失望的是，反應轉化率太低了，還不到10%。

在這個基礎上，郭念昕對原有的天然酶進行了設計改造，篩選出能在較低溫度下進行反應的、活性更好的突變酶，一舉將反應轉化率提升至接近100%。

郭念昕

就這樣，兩個年輕人利用改造完善后的酶，經過3步精準的氧化反應，在世界上首次人工構建出了TDO雜環結構。

論文發表后，《自然-合成》以專題形式對這項工作進行重點推薦，并撰寫了評述報道。國際著名酶催化研究專家，美國得克薩斯大學教授Rudi Fasan如此評價道：“這項整體工作是全合成的杰作，它很好地說明了化學合成與酶催化能夠在合成復雜分子的目標中充分結合。”

化學合成與生物合成的雙劍合璧

這些年來，雷曉光一直在思考合成科學的發展方向。

他最熟悉的合成化學領域，迄今已經發展了200余年。盡管技術越來越成熟、方法越來越完善，但在自然界復雜精妙的造物面前，還是常常束手無策。

這時，“年輕”得多的合成生物學學科，就展現出了巨大的優勢。酶，這種在生命體中誕生的催化劑，是大自然在漫長進化中千錘百煉的產物。它們往往能在溫和的條件下，以非常高效、環保、精巧的方式完成一些傳統方法中極其復雜苛刻的反應。

在這項研究中，戈惠明團隊從菌株中獲取的6個氧化還原酶和1個大環化酶，在TDO雜環的構建中發揮了關鍵作用。這充分表明，大自然提出的挑戰，最終能在大自然中找到解法。

“不管黑貓白貓，能抓住老鼠就是好貓。同樣的，不管是合成化學還是合成生物學，只要能得到我們想要的產物，就是好的方法。”雷曉光對《中國科學報》說，“而這項工作最迷人的地方，就在于單純用化學合成或者生物合成的方法都無法實現目標。只有化學家和生物學家互補協作，像接力跑一樣跨過各自的障礙，才能抵達終點。”

戈惠明則笑道：“我想，合成化學家和合成生物學家是天然的好搭檔。”

在化學合成與生物合成協同創新的方向，雷曉光課題已經深耕了近10年。近日，他們還應邀在Accounts of Chemical Research雜志上發表了題為“Hunting for the Intermolecular Diels?Alderase（尋找分子間的D-A反應酶）”的綜述文章。

D-A反應是有機合成化學中最常見的經典反應之一，其中包括單個分子內的D-A反應和分子間的D-A反應。在很長一段時期內，化學家發現的D-A反應酶絕大多數只能催化分子內反應，無法催化分子間反應。

雷曉光課題組從2014年起就開始“獵尋”自然界中獨特的分子間D-A反應酶。經過多年的努力，他們于2020年從桑樹的愈傷組織中“釣”出了世界上第一個分子間D-A反應酶，相關工作發表在《自然-化學》上。

同時，由于這項開拓性的科研工作，雷曉光捧得了騰訊科學探索獎和MDPI屠呦呦獎。這次能成功合成Alchivemycin A，離不開他在相關酶催化與化學酶法合成領域的長期積累。

“我們將持續致力于解決生物催化中的核心科學問題，擴大酶催化工具箱，從而實現更多酶催化的有機化學反應。”雷曉光說。

相關論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s44160-024-00577-7

https://doi.org/10.1038/s41467-022-32088-4

https://doi.org/10.1021/jacs.1c00516

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.4c00315 　

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0467-7