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大環內酯類海洋天然產物callyspongiolide是2014年從印尼海域的海綿中分離得到的。該分子具有新穎的化學結構：包括帶有氨基甲酸酯取代基的14元大環內酯環、一個獨特的共軛烯-炔-烯長鏈結構和一個2-溴-3-羥基苯環結構。Callyspongiolide分子含有6個手性中心，分離文獻中只鑒定了其中大環內酯上的5個手性中心的相對立體化學，而C21-位的立體化學構型未能確定。生物活性研究表明Callyspongiolide對人類細胞Jurkat J16 T 和Ramos B lymphocytes具有納摩級抑制活性（IC50分別為70 和 60 nM）。

新穎的化學結構和顯著的生物活性使得callyspongiolide成為了理想的目標分子，葉濤、許正雙課題組對其進行了如圖1所示的逆合成分析：從共軛的烯-炔-烯長鏈結構出斷開，可以通過Sonogashira交叉偶聯反應進行連接，逆推至化合物2和3，對于化合物3，可以由Kiyooka Aldol反應得到，并控制C21-位立體化學。而化合物2從內酯處切斷，可以由經典的Yamaguchi大環內酯化反應合成，其中的兩個雙鍵分別由Julia?Kocienski烯化得到E式雙鍵、改良的HWE得到Z式雙鍵。

從已知手性醇化合物8出發，經Krische 烯丙基化，可由催化劑控制以90%的產率和大于95%的dr值得到化合物11，接著經由保護基變換，端烯的硼氫化氧化得到一級醇，氧化得到羧酸后引入手性輔基，這樣可以立體選擇性地在羰基α-位引入甲基，最后還原脫掉輔基得到關鍵中間體6。

從手性醛化合物9出發，經炔基化反應后，將端炔經鈀催化的偶聯反應轉化為帶有E式雙鍵的烯基碘化合物16。之后脫去TBS保護基，和硫酚化合物反應得到硫醚18，氧化后得到砜化合物7，為Julia?Kocienski烯化做好準備。

化合物6氧化后和砜化合物7發生Julia?Kocienski烯化，以E/Z=6:1主要得到E式雙鍵，之后將另一一級羥基氧化后和三氟乙醇的磷酸酯化合物22發生HWE反應得到Z式雙鍵，脫去PMB保護并皂化反應后得到醇酸化合物4，在2,4,6-三氯苯甲酰氯、三乙胺、DMAP作用下發生Yamaguchi大環內酯化，關上十四元內酯環得到化合物2。

另一方面，從芳香醛化合物5出發，經由Kiyooka Aldol反應得到化合物26，保護羥基并還原酯基到一級醇，氧化得到醛再經Takai反應得到含有E式雙鍵的烯基碘化合物28，Sonogashira交叉偶聯并保護酚羥基得到重要中間體3。

大環內酯化合物2和重要中間體3經由Sonogashira交叉偶聯得到化合物29，將二級羥基轉化為胺基甲酸酯，最后脫去TBS和TES保護基得到化合物1a。

與此同時，化合物2、化合物3及它們的對映異構體兩兩組合，共得到1a，1b，1c，1d四個化合物，通過旋光值的比對，可以確定化合物1c才是真正的天然產物。而通過生物活性測試，可以發現大環內酯上的手性在生物活性上起主要作用。

總結：葉濤、許正雙課題組設計了一條高效、簡潔的合成路線，以Krische 烯丙基化、Kiyooka Aldol、Julia?Kocienski烯化、HWE、Yamaguchi大環內酯化和Sonogashira交叉偶聯等反應作為關鍵步驟，完成了天然產物callysopongiolide及其3個異構體的合成，并確定了其絕對立體化學，并進行了相關生物活性的研究。而通過生物活性測試，可以發現大環內酯上的手性在生物活性上起主要作用。這一工作對于其它大環內酯類天然產物的合成以及相關生物活性的研究具有重要意義。