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四氫-b-咔啉 (Tetrahydro-b-carboline, THbC) 是一類重要的含氮化合物，廣泛存在于天然產物和活性分子中。該類結構具有顯著的生理活性，其中一些化合物被作為藥物使用，如利血平 (Reserpine)、育亨賓 (Yohimbine)和他達拉非（Tadalafil）等 （圖1）。THβC獨特的結構和顯著的活性已經吸引了眾多研究者的目光，特別是在不對稱催化合成領域。目前在不對稱催化合成THbC衍生物方面存在一些挑戰，首先是如何構建具有連續手性中心的THbC衍生物，特別是與C1直接相連的手性中心，目前主要通過分步反應合成，存在非對映選擇性差的問題。其次是如何合成含有C1季碳手性中心的1,1-二取代的THbC衍生物。含有C1季碳手性中心的1,1-二取代THbC衍生物的不對稱合成主要依賴于Pictet-Spengler反應，但目前發展的Pictet-Spengler反應局限于從醛出發構建C1位非季碳手性中心THβC骨架，或者具有活化羰基的酮參與反應，導致THbC骨架C1位取代基必須連有羰基，限制了產物的進一步合成轉化。如何高立體選擇性地實現C1季碳THbC結構的構筑具有很大挑戰。最后是如何將發展的方法學應用到THbC類天然產物的集群式合成中。該類天然產物數量眾多，如果能夠發展多樣性導向的合成方法并且實現該類天然產物的集群式合成，那將為其活性研究奠定堅實基礎。為了解決上述挑戰，發展新的合成子和新的不對稱催化反應合成THbC骨架是很有必要的。

圖1. 含四氫-β-咔啉結構的天然產物和藥物分子

中國海洋大學王楊副教授團隊致力于含氮雜環的新型不對稱催化合成方法研究及其導向的藥物化學和天然產物合成。近日，該團隊在Nature Communications（Nat. Commun. 2024, 15, 6429）發表論文，以3,4-二氫-β-咔啉氧化物作為原料，發展了在手性磷酸催化下與烯醚的不對稱1,3-偶極環加成反應，以優異的產率和立體選擇性得到了三類THβC并異噁唑衍生物（含有兩個手性中心、含有連續三個手性中心和含有季碳手性中心）。產物中N?O鍵便于進行衍生化，作者發展了兩種N?O鍵切斷方法，包括鹵代烷/DABCO條件切斷N?O鍵合成β-氨基酯和SmI₂/MeOH條件切斷N?O鍵得到β-氨基醇。以兩種N?O鍵切斷方法作為關鍵反應，完成了40個THβC吲哚生物堿的集群式不對稱合成（圖2. b）。該研究成果近期發表在Nature Communications上，本文的第一完成單位是中國海洋大學醫藥學院。王楊副教授為通訊作者。文章的共同第一作者是中國海洋大學博士研究生田曉晨、宣騰飛及浙江工業大學高井昆。浙江工業大學楊云芳教授作為共同通訊作者進行了DFT計算的研究。

圖2. 3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對稱催化反應

在確定最佳反應條件后，作者對于3,4-二氫-β-咔啉氧化物與烯醚環化反應的底物范圍進行了考察 （圖3）。結果顯示，當底物1與乙烯基乙醚2a反應時，在底物吲哚的4位、5位、6位、7位引入不同電子效應的取代基，均能以中等至優異的產率和對映選擇性得到目標產物，同時產物的Dr值大于19>1。當使用二取代的烯醚2b參與反應，相應的目標產物含有連續三個手性中心，并具有優異的產率和立體選擇性。使用酯基取代的底物6作為底物，得到的產物具有季碳手性中心。重新優化了反應條件，能夠以中等至優異的產率和對映選擇性得到相應的目標產物7。

圖3. 底物范圍

為了深入了解反應機理，作者與楊云芳教授團隊合作進行了密度泛函理論（DFT）計算 （圖4）。對于產物3a、7b和7h的形成，DFT計算揭示了手性磷酸與硝酮的氧原子具有氫鍵相互作用，底物以協同的方式加成得到目標產物。而1a和2b的加成反應，手性磷酸則作為雙功能催化劑同時活化兩個底物，并且通過分步路徑進行。在反應過程中，首先形成C?O鍵，隨后形成C?C鍵，C?C的形成是決速步。根據前線分子軌道（FMO）分析，主要的FMO相互作用發生在2a的HOMO和1a的LUMO之間。因此，手性磷酸與偶極子1a相互作用以降低其LUMO軌道能量。6b與2a和2b的反應中，也觀察到了該相互作用。然而，對于1a和2b的加成反應，主要的FMO相互作用發生在1a的HOMO軌道和2b的LUMO軌道之間，與前述情況不同。在該反應中，手性磷酸傾向于通過與2b的乙酰基形成氫鍵相互作用來活化2b。

圖4. DFT計算

為了進一步得到多樣性和多官能團化的THbC衍生物，作者對N?O鍵的切斷進行了研究 （圖5）。產物中的異噁唑結構與鹵代烷反應能夠形成季銨鹽，隨后在DABCO作用下開環，得到不同N-烷基取代的b-氨基酯。在SmI₂/MeOH條件下，N?O鍵可以被還原，將氨基用Boc基團保護，得到b-氨基醇。

圖5. N?O鍵切斷

在建立了3,4-二氫-β-咔啉氧化物與烯醚的環化反應方法學以及N?O切斷方法以后，作者對于方法學產物在天然產物合成中的應用進行了探索。合成思路是用不同的鹵代烷參與N?O切斷反應，得到N-烷基-b-氨基酯，通過官能團轉化和結構修飾，實現了Arborescidine家族、Harmicine、Corynanthe家族、Yohimbine家族等15個天然產物的全合成 （圖6）。

圖6. Type I型產物在全合成中的應用

從夾竹桃科植物中分離得到的Eburnane家族生物堿具有多種生物活性，對于該類天然產物的全合成研究吸引了很多關注。目前，在Eburnane家族生物堿的全合成研究中，C20、C21位的立體化學控制一直是合成的難點。目前常用的方法是通過C20位的手性中心來誘導C21位手性中心的形成，如底物控制的Pictet-Spengler反應、Bischler-Napieralski反應與亞胺還原的串聯反應，但是反應的非對映選擇性通常較差，僅有個別底物能實現優異的立體選擇性控制。在該工作中，作者以具有連續三個手性中心的Type II型產物5a作為原料，利用其產物結構中連續的手性中心，實現了24個Eburnane家族生物堿的全合成，通過雙負離子中間體的排斥作用，實現了C20、C21位手性中心的立體選擇性控制（圖7）。另外，作者以具有季碳手性中心的Type III型產物7b作為原料，實現了1,1-二取代THβC天然產物Arbornamine的全合成（圖7. c）。

圖7. Type II型產物和Type III型產物在全合成中的應用

Eburnane家族生物堿廣泛分布于夾竹桃科的植物體內，在分離過程中經常發現該家族天然產物具有生源合成的對映發散性，即兩種對映異構體均存在于植物體中。作者以ent-5a為起始原料，完成了該家族生物堿的對映發散性合成 （圖8）。

圖8. Eburnane家族生物堿的對映發散性合成

王楊課題組發展了首例3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對稱催化反應。在手性磷酸催化下，該底物與烯醚的發生環加成反應，構建了一系列高選擇性的THβC衍生物，具有優異的產率和立體選擇性，并且完成了40個THβC吲哚生物堿的集群式不對稱合成。該研究展示了3,4-二氫-β-咔啉氧化物在合成手性THβC骨架方面的巨大潛力。

王楊 副教授

王楊，中國海洋大學副教授，博士生導師。2019年加入中國海洋大學醫藥學院獨立開展研究工作，入選中國海洋大學“青年英才”工程第二層次。2020年入選山東省泰山學者青年專家。近年來在Science, Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Green Chem., Green Synth. Catal., Org. Lett., J. Org. Chem., Chem. Eur. J., Asian J. Org. Chem., Synthesis等期刊發表SCI收錄論文三十余篇，獲得授權專利4項。主要研究領域為含氮雜環的新型不對稱催化合成方法研究及其導向的藥物化學和天然產物合成。