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Wacker反應是第一個工業化的金屬有機反應，亦是均相催化和配位催化中里程碑式的反應。其能夠利用廉價易得的烯烴制備各種醛酮類化合物。在過去幾十年中，Wacker反應及Wacker-type反應一直受到學術界和工業界的高度關注。不對稱Oxy-/Aza-Wacker-type反應已經得到了相對充分的發展（圖1A），然而碳親核試劑參與的不對稱Wacker-type反應仍然發展緩慢（圖1B）。協同催化策略是一種能夠提高反應活性和立體選擇性，同時可以實現多手性中心分子立體發散性合成的高效策略。在過去的十年里，金屬/有機催化、雙金屬協同催化和有機/有機催化領域取得了顯著的成就。迄今為止，這一策略主要集中在烯丙基、炔丙基以及聯烯基中間體參與的反應中，而對于未活化單烯烴的反應尚未有所報道。

上海交通大學張萬斌教授課題組長期致力于雙手性金屬協同催化體系的開發及其立體發散性合成研究并取得了一系列的成果。2016年，該課題組報道了第一例基于雙手性金屬Ir/Zn協同催化策略的立體發散性反應（J. Am. Chem. Soc.2016,138, 11093），隨后又開發了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多種雙手性金屬協同催化體系，并成功應用于含兩個手性中心化合物的高效不對稱合成（J. Am. Chem. Soc.2018,140, 2080;J. Am. Chem. Soc.2020,142, 8097;CCS Chem.2021,4, 1720;J.Am.Chem.Soc.2021,143, 12622;Angew.Chem.Int.Ed.2021,60, 24941;Angew. Chem. Int. Ed.2022,61, e202203448;Angew. Chem. Int. Ed.2022,61, e202210086;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202218146;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202305680;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202313838;CCS Chem.2024, DOI:10.31635/ccschem.024.202303749; J. Am. Chem. Soc.2024,146, 9241; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202407498）。另一方面，該課題也一直致力于不對稱Wacker-type反應的研究（Tetrahedron Lett.2010,51,5124; Angew. Chem. Int. Ed.2012, 51, 9141; J. Am. Chem. Soc.2018,140, 7587）。近日，上海交通大學張萬斌團隊結合雙金屬協同催化策略與不對稱Wacker-type反應，報道了一種Pd/Cu協同催化的不對稱Wacker-type雙碳官能化反應，合成了一系列具有優異對映選擇性和非對映選擇性的2-茚滿基結構骨架，展現出優秀的官能團耐受性。值得注意的是，通過改變兩種手性金屬催化劑的構型組合，可以方便地獲得產物的四種立體異構體。（圖1C）。

圖1 Pd催化的不對稱Wacker-type官能化反應研究進展

在最優反應條件下，一系列含2-茚滿基的亞胺酯化合物很容易以高收率合成，且大部分具有優異的立體選擇性（高達>20:1 dr和>99% ee，圖2和圖3）。值得注意的是，鏈狀的醛亞胺酯化合物3bs以及3bt同樣可以以高立體選擇性獲得。

圖2 三氟甲磺酸酯的底物適用性

圖3 亞胺酯底物適用性

基于雙金屬協同催化的雙手性誘導機制，從相同的底物出發，僅僅通過改變催化劑配體的構型即可獲得手性茚滿化合物3bc的全部四種立體異構體，且反應具有良好的產率（76%-92%）和良好的非對映選擇性和優秀的對映選擇性（4:1->20:1 dr和98%->99% ee）（圖4）。

圖4 立體發散性合成

圖5 立體發散起源的計算研究

作者隨后對反應過程進行了DFT計算 (圖5)。結果表明反應的速率決定步驟為芳基三氟甲磺酸酯與Pd(0)催化劑的氧化加成過程。非對映選擇性受TS2-a和TS3-b共同影響，這分別代表了親核碳鈀化和還原消除過程。形成(S,S)-3aa的能壘比形成(S,R)-3aa的能壘低1.9 kcal/mol（TS2-a vs TS3-b），與實驗結果定性一致。

圖6 推測的機理

基于以上結果，合理的催化循環如下：原位產生的活性0價Pd催化劑與三氟甲磺酸酯發生氧化加成過程生成中間體A，隨后與烯烴與三氟甲磺酸根發生配體交換生成烯烴配位的中間體B，由Cu催化劑、親核試劑前體以及堿共同產生的活性親核物種D以反式碳鈀化過程進攻中間體B得到中間體E，中間體E發生還原消除得到目標產物(S,S)-3aa（圖6）。

另外，作者對該反應的轉化和應用也進行了研究。首先進行了克級放大合成實驗，發現反應可以保持>20:1 dr和>99% ee的立體選擇性。隨后催化產物進行了FC酰基化反應，苯甲醚的脫保護反應，甲酯的水解反應以及亞胺的環氧化反應證明了上述反應的潛在應用價值（圖7）。

圖7 產物的衍生化