高選擇性的遠端惰性C-H鍵官能化一直是有機合成領域的重要挑戰之一。其中，利用自由基介導的分子內氫原子轉移（HAT）化學可以實現遠端C-H活化，然而這一策略通常局限于距離反應中心不超過7個化學鍵的C(sp³)-H鍵。對于更遠距離的芳基C(sp²)-H鍵來說，其具有較高的鍵能、空間位置不利等多種挑戰，因而無法通過傳統的自由基化學對其進行選擇性活化。近年來，NHC有機催化的自由基反應已經成為發現具有挑戰性和創新性反應的重要平臺，為有機催化的自由基合成開辟了一條全新途徑。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

圖1. 研究背景

該團隊首先以苯丙酰胺1a和苯丙醛2a為模型底物，通過大量的條件篩選發現：采用氮雜環卡賓N1為催化劑，K₃PO₄作堿，在甲苯中60℃反應效果最佳，能以96%的產率得到遠端?；漠a物3a。反應條件的敏感性評估結果表明：該反應對各種外部條件都比較耐受，但對氧氣較為敏感，因而需要在惰性氣體中進行反應。

圖2. 反應條件優化

令人欣慰的是，該反應策略具有廣泛的底物普適性。就醛類底物而言，不同電性基團取代的苯丙醛、直鏈脂肪醛、支鏈烷基醛、含有烯烴官能團或雜原子的烷基醛、環狀烷基醛以及乙醛酸乙酯都能順利進行反應；在對位、間位或鄰位上具有吸電子或給電子取代基的苯甲醛、雙取代芳醛、稠環芳醛和各種雜芳香醛也都能與該催化體系兼容。

圖3. 醛類底物普適性考察

酰胺類化合物的普適性考察結果表明：底物芳環上含有不同電性取代基、強定向基、強拉電子基或具有多個取代基時，也可以順利地參與該反應。酰胺底物具有稠芳環、支鏈或增大N-自由基中心的空間位阻對催化效率均沒有太大的影響。除了烷基酰胺，不同類型的氨基甲酸酯類底物也可以順利進行反應。含有N-3,3-二苯丙基的氨基甲酸酯底物只得到了芐醇芳基對位?；漠a物，進一步證實了該反應的高位點選擇性。此外，該反應還能實現聯苯酰胺芳烴底物的位點選擇性碳氫官能化。

圖4. 酰胺底物普適性考察

該催化體系反應條件溫和，可用于多種藥物骨架、生物活性分子和糖類化合物的官能團化修飾，如頭孢類抗菌藥物（cefoxitin）、非甾體類抗炎藥芬布芬（fenbufen）和吲哚美辛（indometacin）、治療痛風藥物非布索坦（febuxostat）和丙磺舒（probenecid）、血脂調節藥吉非羅齊（gemfibrozil）、治療痤瘡類藥物阿達帕林（adapalene）、薄荷醇（L-menthol）、diacetone-D-galactose等。

圖5. 藥物和生物活性分子的官能團化修飾

隨后，作者通過對苯丙氨酸衍生物的功能化，進一步證明了該催化體系的通用性。此外，該反應對苯丙氨酸衍生的多種二肽、三肽、四肽和五肽衍生物也具有良好的兼容性，通過該反應還能實現糖和多肽骨架的快速連接。

圖6. 氨基酸和多肽衍生物的位點選擇性修飾

該遠端碳氫鍵的官能化反應能夠實現克級規模放大，并且酰化產物可以進行多樣的化學轉化，進一步彰顯了本方法的實用性。為了闡明該遠程?；姆磻獧C理，作者進行了詳細的機理實驗研究。首先，自由基抑制實驗和自由基鐘實驗表明該催化反應涉及環己二烯自由基中間體；當9-蒽底物參與反應時，作者可以得到螺環酮中間產物，進一步加入強堿處理便可以順利得到對應的酰化產物，表明該反應確實存在去芳構化的螺環酮中間體。此外，芳烴對位封堵或不飽和酰胺底物為反式烯烴時，反應都不能發生。氘代實驗結果表明去質子化過程不是該反應的決速步驟。

圖7. 衍生化和機理控制實驗

在以上實驗結果的基礎上，作者進一步通過密度泛函理論（DFT）計算，研究了各反應路徑的能量，通過自旋密度分布、扭曲和相互作用等分析，為NHC自由基催化遠端碳氫鍵活化的位點選擇性提供了合理的解釋。在此基礎上，作者提出了可能的反應機理。

圖8. DFT計算

綜上所述，作者發展了一種“超遠端芳環的位點選擇性酰基化”反應，實現了距離活潑位點8根化學鍵的遠程C-H鍵的高選擇性活化。同時，該催化體系可以克服芳烴固有的電性效應和位阻效應，完成了一系列傳統方法難以實現的?；磻?，拓展了NHC自由基催化的應用范圍。該催化體系為實現超遠端芳基碳氫鍵的官能化提供了一個綠色簡單的方法。

成都大學為該成果的唯一通訊單位，特聘研究員李青竹博士和成都大學2019級碩士研究生鄒文林同學為本論文的共同第一作者，李俊龍教授為該論文的通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金（22271028, 22071011, 22203010）、四川省自然科學基金創新研究群體（2023NSFSC2001）、龍泉英才計劃及廣東省重點研發計劃項目（2022B1111050003）等基金的大力支持。

成都大學李俊龍教授團隊一直致力于有機催化新反應的研究，近年來利用NHC有機小分子催化的自由基反應，實現了烯烴的氟烷基酰基化反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1863-1870）；利用氧化NHC自由基催化體系，完成了烯烴的雙羰基化和烷基酰化反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824）；結合1,5-HAT策略，完成了酰胺遠端C-H鍵的直接?；磻?/span>Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629）；通過NHC/PC雙催化體系，實現了硼酸鹽與?；锏呐悸摲磻?/span>Chem. Sci. 2022, 13, 2584-2590），以及烷基硼酸與?；溥蜷g的交叉偶聯（ACS Catal. 2024, 14, 3181–3190）等。此外，該團隊還利用氮雜環卡賓的雙電子途徑，實現非活化鹵代烷烴的直接?；磻?/span>Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572）。