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西北大學關正輝團隊Angew ：鈀催化烯烴內向異構化氫酰胺化

來源：西北大學      2024-04-23
導讀：烯烴的羰基化反應是有機合成中的重要基礎反應之一。烯烴的異構化-羰基化是將烯烴先異構化為新的烯烴然后再進行羰基化的反應，該類反應可直接將烯烴的不同異構體混合物轉化為單一的羰基化產物，在有機合成中具有重要的用途。然而，傳統的烯烴異構化羰基化反應主要局限于將內式烯烴異構化為末端烯烴從而獲得線性羰基化產物，難以實現將末端烯烴異構化為單一的內式烯烴再羰基化，因而難以用來合成支鏈羰基化產物。

正文

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圖1. 異構化氫羰基化：背景、挑戰與本篇工作。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. Ed.
近日，西北大學關正輝教授課題組在前期關于鈀催化烯烴羰基化反應研究的基礎上（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 85-91; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7298-7305; Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 12199-12205  (hot paper); Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23117-23122 (hot paper); Nat Commun. 2023, 14, 3167; Nat Commun. 2023, 14, 2572; Sci. China Chem. 2023，66, 1474-1481等），設計以雙鈀催化劑接力催化的策略，實現了末端烯烴的內向異構化羰基化反應。他們以叔丁基膦鈀為烯烴內向異構化催化劑，搭配烯烴羰基化催化劑RuPhos-鈀，實現了末端烯烴的內向異構化氫酰胺化反應。該反應為2-芳基烷基酰胺等支鏈羰基化合物的合成提供了新的方法，也為烯基遠程二級sp3 C-H鍵的直接羰基化提供了新的策略。
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圖2.本篇工作  圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. Ed.
前沿科研成果：鈀催化烯烴內向異構化氫酰胺化
首先，作者以PdCl2為催化劑，考察了一系列配體（表1）。傳統的雙膦配體Xanphos主要在原位反應得到線性產物3a-δ（條目1）；接下來對多種單膦配體進行了考察，發現由于異構化和羰基化的競爭，異構化-氫氨基羰基化在碳鏈的每個位置無規則發生 （條目2-8）；經過一系列嘗試發現，當采用Pd(PtBu3)2作為催化劑時，能以高位點選擇性得到目標產物，然而產率較低且伴隨大量異構化副產物烯烴1a′′（條目9）；在此基礎上，添加另一種鈀催化劑和膦配體進行反應，發現由Pd(PtBu3)2 和 PdBr2/Ruphos組成的雙催化體系，可以得到較多的目標產物3a（條目11）；然而仍有22%的異構化副產物烯烴1a′′剩余。
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表1. 反應條件優化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
考慮到CO壓力在羰基化反應中的重要調控作用，為了進一步提高產率，作者對CO壓力進行了考察。如圖 3所述，隨著CO壓力的升高產物3a的產率上升，異構化副產物減少，最終發現30 atm是最優反應壓力。
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圖3. CO壓力對反應的影響。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最優反應條件下，作者探索了烯烴底物范圍（表2頂部）。首先，一系列給電子和吸電子芳基烯烴都能以高產率、高選擇性得到目標產物（3a-3n）。此外，反應對雜環烯烴也具有兼容性（3q-3r）以及 （3t-3x）。值得一提的是，2-(丁-3-烯-1-基)吡啶因為吡啶基團的配位作用，而得到高選擇性高產率的β位產物（3s）。未活化內烯3y和3z也以高選擇性、高產率得到產物。藥物前體3ab和3ac也能由異構化-氫氨基羰基化反應以高收率得到。
隨后，作者探索了苯胺底物范圍（表2底部）。帶有各種常見給電子和吸電子官能團的苯胺底物都以高產率得到產物（4a-4m）。由于苯胺的親核性比苯酚親核性更強，4-氨基苯酚能以不錯的化學選擇性和高位點選擇性得到相應的酰胺（4e）。值得注意的是，缺電子苯胺比富電子苯胺的位點選擇性更高，可能是因為缺電子苯胺的羰基化反應性更低一點，導致異構化反應更具競爭力。同樣地，大位阻苯胺類底物也能以高位點選擇性得到產物（4n-4t）。
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表2. 底物范圍的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
此外，為了證明向內異構化氫氨基羰基化反應的實用性，作者采用未活化烯烴異構化混合物進行反應，成功以74%的收率得到目標產物3a（圖4A）。
為了加深對反應機理的了解，作者在不添加苯胺底物的條件下，分別探究了Pd(PtBu3)2 和 PdBr2/Ruphos催化劑的作用（圖4B）。采用烯烴1a作為底物時，發現Pd(PtBu3)2催化劑比PdBr2/Ruphos催化劑的異構化反應活性更高；相反，采用內烯烴1a′′作為底物時，發現PdBr2/Ruphos催化劑比Pd(PtBu3)2催化劑的羰基化反應活性更高。這說明了Pd(PtBu3)2催化劑負責烯烴異構化，而PdBr2/Ruphos催化劑負責內烯的羰基化。
作者利用長鏈末端烯烴作為底物，通過調節相應催化劑的負載量可以改變反應的產率和位點選擇性（圖4C）。氘代實驗表明，烯烴的1,2-氫遷移異構化在反應條件下迅速進行，同時3a′-D2在β 和δ位的高氘分布表明，反應有利的馬氏氫鈀化可能為向內異構提供驅動力(圖 4D (1))。此外分子間的氘交換表明，催化劑與烯烴的配位和解離較為快速，確保了異構化-氫氨基羰基化的順利進行(圖4D (2))。
在以上研究的基礎上，作者提出如下反應機理（圖4E）：在有利的馬氏氫鈀化的驅動下，PtBu3-配位的 [PdH]物種負責烯烴的向內異構化，以獲得與芳環共軛的烯烴（循環I）。而Ruphos-配位的 [PdH]催化劑負責烯烴的氫酰胺化，并最終給出2-芳基烷基酰胺產物（循環II）。
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圖4. 反應研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
在本篇工作中，關正輝教授課題組發展了鈀催化非活化烯烴的內向異構化羰基化反應。作者通過發展叔丁基膦鈀和RuPhos鈀接力催化的策略，高效、高選擇性地實現了烯烴的內向異構化-氫酰胺化反應。該研究為烯烴異構化-羰基化反應的發展提供了新的思路，為2-芳基烷基酰胺的合成提供了新的方法，也為烯基遠程二級sp3 C-H鍵的直接羰基化提供了新的方案。
關正輝教授課題組簡介：
主要研究方向：有機合成，不對稱催化，羰基化反應等
關正輝教授簡介
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關正輝，西北大學教授，博士生導師。獲國家基金委優秀青年科學基金資助，入選國家高層次青年人才特支計劃，獲得中國化學會青年化學獎、陜西省技術發明獎一等獎、陜西青年科技獎、全國優秀博士學位論文提名等獎勵。為中共陜西省“羰基化合成”三秦英才創新團隊帶頭人、陜西省羰基化合成創新團隊帶頭人、陜西高校一碳化學轉化創新團隊帶頭人、中科院“西部之光”訪問學者、陜西省優秀博士學位論文指導教師。研究興趣為有機合成、羰基化反應、功能材料的合成與應用等，已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、CCS Chem.、Sci. Bull.、Sci. China Chem.等著名期刊發表論文100余篇。


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