當化學家們尋找一個理想的分子來實現特定功能（如藥物）時，成功與失敗的區別往往僅相差一個原子。利用氮原子代替芳香碳原子將有助于發現潛在的藥物，但目前只有通過平行合成等間接的方法來實現這種由C到N的轉化。最近，美國芝加哥大學Mark D. Levin課題組和美國默克公司Alec H. Christian合作發展了一個新的轉化，其可以直接將氮雜芳烴的碳原子轉化為氮原子，將喹啉骨架轉化為喹唑啉骨架（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。首先，作者選用2-苯基喹啉氮氧化物作為模板底物進行反應探索。通過對一系列反應參數的篩選，作者發現當使用2-苯基喹啉氮氧化物(0.3 mmol)在甲苯(0.06 M), 390 nm LED照射下25 °C反應；隨后加入NH4H2NCO2 (7.0 equiv.), 吡啶 (10.0 equiv.), 在-78 °C利用O3鼓吹，并加熱到90 °C反應24小時可以以68%的產率得到喹唑啉產物2a。此外，該策略還可以將氮氧化過程與碳原子替換為氮原子的過程結合在一鍋體系中進行。當首先將喹啉在m-CPBA存在下氧化，再經歷上述碳原子替換過程，在1.0 mmol規模下仍可以以55%的產率得到喹唑啉產物2a。隨后，作者對反應的底物適用性進行了考察（Fig. 2）。實驗結果表明，一系列不同C2取代的喹啉氮氧化物均可順利實現轉化，以37-90%的產率得到相應的喹唑啉產物2b-2n。其中包括不同取代的芳基、雜芳基、酯基、烷基等均可兼容。值得注意的是，對于雙氮氧化物1a同樣可以實現此轉化，以47%的產率得到雙喹唑啉產物2h。此外，此轉化對C3取代的底物同樣具有良好的兼容性，以25-74%的產率得到相應的產物1b-1l。由于氮氧化物可以在過渡金屬催化過程中作為導向基實現喹啉C8位的C-H官能團化。因此，作者使用銠催化，導向的C-H碘化（1n, 71%）與此過程串聯，以75%的產率得到喹唑啉產物2r，由此突出了骨架官能團化和骨架編輯之間協同作用的應用潛力。最后，作者通過對底物進行進一步考察，發現一系列官能團如二氧六環(2t)、三氟甲基(2u)、2-氧乙酸乙酯(2z)、甲氧基(2y)和、氨基甲酸酯(2w)、氟(2ab)和三氟甲基(2ac)以及可以發生進一步合成轉化的基團溴(2aa)和膦酸鹽(2x)均可兼容，以49-85%的產率得到相應的產物。當C2和C3碳被一個八元環(1r)固定時，這個環可以被“剪斷”形成相應的喹唑啉產物2ad（44%），同時保留原來的C3碳作為C2位的一個官能團。
由于臭氧分解已被化學家們應用于藥物的工業規模合成中。因此，作者希望利用發展的方法來實現2021年FDA批準藥物belumosudil(6)的克級規模合成（Fig. 3a）。首先作者以3-喹啉基苯酚為起始原料，分兩步制得喹啉前體4b，經氮氧化和碳氮原子轉換兩步，由1.9 g的1s制得1.3 g喹唑啉2ae。而2ae通兩步C-H胺化以66%的產率得到6。此外，作者還使用不同的 [1,n]-萘啶作為起始原料，利用此策略以31-66%的產率直接實現了罕見的[1,3,n]-三氮雜萘2af-2ak的合成（Fig. 3b）。值得注意的是，作者還分別利用FDA批準的TACR3受體拮抗劑talnetant和二氫乙酸脫氫酶抑制劑衍生物brequinar作為起始原料，利用此策略分別以35%和24%的產率實現了其相應類似物2al和2am的合成（Fig. 3c）。由于一些化學家無法使用臭氧發生器，因此作者基于最近由Parasram和Leonori開發的硝基芳烴促進的光化學方法發展了一種補充的氧化斷裂策略（Fig. 3d）。在-30 oC的乙腈中，將硝基芳烴7加入到經LED光解生成的8中，并用相同的LED繼續光解，然后加入氨基甲酸銨和三氟乙酸反應，可以以63%的產率得到喹唑啉產物2a。此外，利用此策略還可以以40-51%的產率實現其它取代的喹唑啉產物2b-2d的合成。為了深入理解反應機理，作者制備了13C-標記的喹啉氮氧化物1u。通過核磁共振實驗監測反應，作者認為5b（171.79 pm）是由5a（167.48 ppm）在加熱時通過轉胺化形成的（Fig. 4a）。如前所述，作者試圖分離3的時候總是伴隨著水解生成的2-氨基苯甲醛產物10。接下來，作者利用上述中間體進行控制試驗（Fig. 4b）。在標準反應條件下，包括在反應混合物中加入額外的甲酸或甲酰胺時，這些物種均不能得到相應的喹唑啉產物。此外，作者注意到甲酰胺和甲酸的加入確實誘導了一部分10到喹唑啉的轉化。但在相同的時間內，與酸酐中間體3相比，其轉化率較低。總的來說，這些實驗結果強調了‘sticky end’中間體3的關鍵作用，它不僅可以活化C3作為羧酸離去基，還可以通過活化C2取代基為亞胺酸酐來促進氨的縮合過程。Mark D. Levin課題組和Alec H. Christian合作發展了一種直接將氮雜芳烴的碳原子替換為氮原子的方法，喹啉骨架一步即可轉化為喹唑啉類化合物。反應中通過氮雜芳烴的氧化重組得到了一個帶有親電位點的開環中間體，為離去基的移除和再次環化提供了條件。此方法的發展顛覆了現有的原子插入-刪除方法，從而避免了分子骨架編輯中常見的骨架旋轉和取代基干擾等問題。此反應的發展為利用喹啉合成喹唑啉提供了新的思路。文獻詳情：
Jisoo Woo, Colin Stein, Alec H. Christian*, Mark D. Levin*. Carbon-to-nitrogen single-atom transmutation of azaarenes. Nature, 2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06613-4.
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