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Angew：雙重催化光氧化還原交叉偶聯多樣性合成1,2,3,4-四取代環丁烯

來源：化學加原創      2023-10-30
導讀：近日，加拿大阿爾伯塔大學Dennis G. Hall課題組報道了一種發散性合成策略，可將單一的光學活性骨架轉化為一系列具有不同取代模式的各種衍生物。其中，前手性1,2-二溴環丁烯酰亞胺的對映選擇性去對稱化是通過雙重Ir/Ni-催化的光氧化還原C(sp2)-C(sp3)交叉偶聯實現的，并以良好的收率和>90% ee引入了可轉換的碳單元。此外，該策略具有獨特的單偶聯選擇性，得到的手性溴環丁烯作為一種常見的骨架，可以發散性的方式轉化為幾種有價值的1,2,3,4-四碳取代的環丁烷產物，同時保持光學純度。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202313503
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）


正文

手性環丁烷和環丁烯是一種獨特的結構單元，廣泛存在于各種天然產物和藥物中（Figure 1A）。雖然化學家們已開發了多種對映選擇性合成環丁烷的方法，但對于手性環丁烯（尤其是三/四取代的環丁烯）的合成方法目前卻較少有相關的研究報道（Figure 1B）。同時，環丁烯作為中間體是非常有利的，因為烯基能夠為隨后的多樣化提供更大的合成自由度。因此，迫切需要開發一種新型合成手性環丁烯的方法，特別是1,2,3,4-四取代骨架的合成。受到單一通用中間體發散性合成策略、通過去對稱化合成光學富集的有機分子以及過渡金屬催化交叉偶聯反應的啟發，近日，加拿大阿爾伯塔大學Dennis G. Hall課題組開發了一種新型的1,2-二溴環丁烯前體的對映選擇性金屬光氧化還原催化單交叉偶聯為中心的去對稱化策略。利用該策略合成的光學富集骨架及其多功能的羥甲基可多樣化轉換為1,2,3,4-四取代的4-元碳環骨架（Figure 1C）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者利用N-取代的馬來酰亞胺與雙三甲基硅基乙炔為底物，通過[2+2]-環加成反應后，可以93%的收率得到環丁烯中間體（1）。然后，中間體（1）與NBS通過雙重親電溴代去硅基化反應，可以67%的收率得到1,2-二溴環丁烯化合物（2）（Figure 2A）。然而，在典型的鈀催化體系下，二溴環丁烯化合物（2）與芐氧基甲基三氟硼酸鉀3a反應，未能獲得所需的單偶聯產物（Figure 2B）。近年來，金屬光氧化還原促進的交叉偶聯反應是一種在溫和的條件下構建C(sp2)–C(sp3)和C(sp3)–C(sp3)的有效策略。同時，作者以2a與3a作為底物，在Molander課題組（Science 2014, 345, 433.）所開發的條件下反應，可以37%的收率得到單選擇性的C(sp2)–C(sp3)交叉偶聯產物（Figure 2C）。因此，仍需對反應條件進行進一步的優化。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
其次，作者以1,2-二溴環丁烯衍生物2與三氟硼酸鉀衍生物3a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（2 mol %）作為光催化劑，NiBr2?glyme（4 mol %）作為催化劑，2,6-二甲基吡啶（1.2 equiv）作為堿，L6（8 mol %）作為配體，在丙酮:甲醇（3:1）混合溶劑于450 nm照射下反應，可以68%的分離收率得到產物(-)-4，ee為84%。同時，在上述最佳反應條件下，當底物2的R1為-Bn或-H時，可獲得相應的產物，收率為55-63%，ee為61-91%。當底物1的R2為- 4-(MeO)Bn、-2-(Me)Bn或-Me時，可獲得相應的產物，收率為46-67%，ee為80-88%。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者以上述合成的(–)-4為底物，對鈀催化Suzuki-Miyaura反應的底物范圍進行了擴展（Figure 3）。研究結果表明，一系列不同電性取代的芳基硼酸、雜芳基取代的硼酸、烯基硼酸等，均可順利反應，獲得相應的產物(-)-6a-6i，收率為50-92%。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對反應的后期衍生化進行了研究（Figure 4）。首先，(-)-4a通過鈀催化的Heck與Sonogashira偶聯反應，可獲得相應的產物(-)-7（收率為72%）和(-)-8（收率為52%）。(-)-4a在H2/Pd/C條件下進行氫化反應，可以95%的收率得到三取代化合物(-)-9。(-)-4a在甲酸/PdCl2(PPh3)2/NBu3條件下進行選擇性脫鹵反應，可以73%的收率得到三取代化合物(-)-10。其次，(-)-6a在H2/Pd/C條件下進行氫化反應，可以98%的收率得到四取代化合物(-)-11。(-)-6a在BCl3?DMS條件下進行芐基醚鍵的斷裂，可以57%的收率得到烯丙基氯化合物(-)-12。(-)-6a在CeCl3/MeMgBr/THF條件下進行區域選擇性甲基化反應，可以68%的收率得到環狀酰亞胺化合物(-)-13。(-)-6a在CeCl3?7H2O/NaBH4/MeOH條件下進行區域選擇性開環反應，可以59%的收率得到四取代環丁烯衍生物(-)-14。此外，(-)-4b與香葉醇在DEAD/PPh3條件下進行Mitsunobu烷基化反應，可以79%的收率得到化合物(-)-15。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，通過對單選擇性交叉偶聯研究表明，反應有利于氧化加成與動力學拆分過程，導致了反應具有單偶聯選擇性，并對去對稱化過程也至關重要（Figure 5A）。同時，作者提出了一種合理的催化循環過程，涉及SET、OA與RE的過程（Figure 5B）。一般來說，金屬光氧化還原促進的C(sp2)-C(sp3)交叉偶聯反應通過兩種可接受的可能性發生，這兩種可能性因OA和SET步驟的相對順序而不同。計算分析表明，該過程的決速步驟可能因所選途徑而異。然而，由于這種去對稱化的性質，氧化加成可作為對映選擇性決定步驟，而與所選擇的途徑無關（即i至IIb或IIa至III）。值得注意的是，三齒配體在鎳光氧化還原催化中是前所未有的。此外，不同配體、三氟硼酸酯和酰亞胺N-取代基的對映選擇性比的變化可能是由空間相互作用的微妙平衡引起的，空間相互作用影響氧化加成過渡態的相對能量，從而導致兩種對映體。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

加拿大阿爾伯塔大學Dennis G. Hall課題組報道了一種對映選擇性和獨特的單選擇性雙重催化金屬光氧化還原C(sp2)-C(sp3) 交叉偶聯反應，可將可轉化基團引入至新型的1,2-二溴環丁烯上，提供了一種可以廣泛衍生成飽和與不飽和4-元碳環的去對稱化骨架。這一罕見的對映選擇性金屬光氧化還原催化實例為制備具有四個不同碳取代基的生物相關手性1,2,3,4-取代環丁烷提供了一條有效途徑。

文獻詳情：

Dawson J. Konowalchuk, Prof. Dennis G. Hall*. Divergent Synthesis of 1,2,3,4-Tetrasubstituted Cyclobutenes from a Common Scaffold: Enantioselective Desymmetrization via Dual-Catalyzed Photoredox Cross-Coupling. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202313503

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