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北大郭雪峰團隊和來魯華課題組合作揭示了無序蛋白的單分子構象動力學規律

來源：北京大學      2023-08-30
導讀：天然無序蛋白質（IDP）是一類生物體內廣泛存在的沒有固定結構的蛋白質，在基因轉錄調控等生物學過程中發揮重要作用，是潛在的藥物靶標。然而，IDP高度動態的結構給研究相關的分子識別過程和藥物設計帶來了很大的困難。近日，北京大學化學與分子工程學院郭雪峰課題組與來魯華課題組開展合作，采用基于硅納米線場效應晶體管（SiNW-FET）的單分子生物傳感器，成功實現了對天然無序蛋白c-Myc的單分子構象動力學的無標記、實時動態監測（圖1）。這項研究成果為深入理解天然無序蛋白的特性及其與其他分子間相互作用的動態過程提供了新的研究手段。

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圖1. 單分子器件的結構示意圖以及無序蛋白動態過程的電學實時監測 

通過實時監測原位電學信號，研究團隊成功捕獲了自由態c-Myc蛋白的折疊與去折疊過程中不同動力學行為的構象系綜，并檢測到c-Myc與Max的結合全過程。該過程包括復雜的構象變化、相對穩定的相遇中間體構象系綜（圖2）以及穩定的全折疊復合體的形成。c-Myc是重要的抗癌藥物設計靶標，其動態結構給相應的藥物設計及結合化合物表征帶來很大困難。研究團隊發現小分子抑制劑的加入可以誘導c-Myc的構象系綜發生改變，通過對濃度依賴單分子實驗中大量結合與解離數據進行統計分析所得出的解離常數與傳統系綜實驗結果高度一致，并且捕獲到了小分子與c-Myc的相遇中間體構象系綜。進一步研究了小分子抑制劑與Max競爭結合c-Myc的動態過程，發現了不同的相遇中間體系綜。該研究結果表明SiNW-FET 可以在單分子水平上高時間分辨率地探測IDP結構的動態變化，克服了傳統系綜實驗中難以表征無序蛋白單分子動力學性質的難題。相關研究將有助于深入了解IDP的動態構象變化及分子識別機制，為靶向IDP的理性藥物設計提供全新的視角和可能性。
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圖2. Myc-Max相互作用過程的單分子電學實時監測

綜合之前的研究成果表明，SiNW-FET單分子平臺可以廣泛應用于各種單分子分辨率的無標記生物檢測，例如生物反應機制，蛋白質折疊，靶向治療，藥物發現，酶活性和單分子測序等。除此之外，該單分子電學檢測平臺與當前CMOS技術的兼容性和可靠性，為實際生物醫學應用，如精確的分子識別、即時臨床診斷以及開發低成本的多通道電子設備提供了技術前景。
該工作于2023年8月25日以“Visualizing single-molecule conformational transition and binding dynamics of intrinsically disordered proteins”為題在線發表在Nature Communications（ Nat. Commun. 2023, 14 , 5203. DOI: 10.1038/s41467-023-41018-x）期刊上。
北京大學化學與分子工程學院2017級畢業生劉文哲博士（郭雪峰課題組）和北大-清華生命科學聯合中心2017級畢業生陳麗敏博士（來魯華課題組）為本文的共同第一作者。郭雪峰教授、來魯華教授以及孫琦副研究員為本文的共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金委、科技部、北京分子科學國家研究中心和北大-清華生命科學聯合中心的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41018-x

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