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（圖片來源：Nat. Chem.）

正文

過渡金屬催化在非活性C-H鍵的轉化中起著至關重要的作用。然而，實現遠端脂肪族C-H鍵的區域選擇性活化則面臨巨大的挑戰，特別是在不存在導向基的情況下。而在存在甲基C-H的下，選擇性的實現亞甲基C-H活化則始終未有報道。最近，美國德克薩斯科技大學葛海波課題組、新加坡科學技術研究局高性能計算研究所Xinglong Zhang課題組與印度孟買理工學院Debabrata Maiti課題組聯合報道了在甲基C-H鍵的存在下，選擇性的實現了亞甲基的C-H活化，在逆轉了脂肪族C-H鍵活化過程的一般選擇性的情況下構建了一系列天然產物和藥物活性分子中的重要結構—不飽和雙環內酯（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Chem.）

首先，作者選擇同時具有γ-甲基和γ-亞甲基的3-甲基環己基羧酸作為模板底物進行反應探索。通過一系列條件篩選，作者發現當使用Pd(OAc)2 (10 mol%), N-Ac-tLeu (20 mol%), Ag2CO3 (2 equiv.), Na3PO4 (2 equiv.), 在HFIP中120 °C反應24小時可以以73%的產率得到雙環內酯產物2a。

在得到了最佳反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察。不同取代的環己基羧酸均具有良好的兼容性，以43-85%的產率得到相應的雙環內酯產物2a-2z, 2aa-2af（Table 1）。此外，作者對具有不同環尺寸的羧酸底物進行了考察（Table 2）。實驗結果表明，無論中環還是大環（12-15元環）均可兼容，以37-71%的產率得到雙環內酯產物3a-3q。值得注意的是，從鹿麝香中獲得的天然產物麝香酮（Muscone）也可以成功利用此方法實現內酯化(3q)，產率37%。

（圖片來源：Nat. Chem.）

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在得到了上述實驗結果后，作者設想是否可以在體系中加入額外的偶聯配偶體來捕獲反應中的鈀環中間體，從而得到高度官能團化的內酯產物（Table 3）。而當作者在體系中加入烯烴，并在類似的條件下反應時，可以得到相應的雙環不飽和內酯產物，并構建了一個新的季碳中心。此方法在一步轉化中實現了環化、脫氫以及烯基化三步過程，一鍋法構建了多根化學鍵并在亞甲基處構建了季碳中心，具有重要的實用價值。此外，底物兼容性考察表明此轉化同樣具有良好的底物適用性和官能團兼容性，以60-79%的產率得到相應的產物4a-4p。接下來，作者使用烯丙醇底物作為偶聯配偶體對反應進行了嘗試。實驗結果表明，烯丙醇中的羥基可以在反應中被氧化，以40-68%的產率得到相應的γ-烯基化雙環內酯產物4q-4z。值得注意的是，除了伯醇和仲醇外，叔醇也可兼容此體系，以55%的產率得到羥基保留的產物4z。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了展示此方法的應用潛力，作者探索了其在構建重要雙環內酯中的應用（Fig. 2）。Trichodiene是一種倍半萜烯類化合物，已報道的Trichodiene的合成中，關鍵中間體的合成至少需要9步。相反，利用本文的方法僅需4步即可實現同樣中間體的合成，這大大提高了此類內酯的合成效率（Fig. 2a）。另一種有趣的天然產物是有抗炎特性的海洋化合物Capnellene。而實現其合成的關鍵中間體是一個[5,5]雙環內酯。傳統的方法通過碘代內酯化反應，由環戊酮經7步合成了該雙環內酯。相比之下，利用本文的方法從環戊酮合成相同的雙環內酯僅需4步（Fig. 2b）。天然倍半萜烯Seychellene及其衍生物Isoseychellne均是由雙環內酯中間體制備的。在之前的合成路線中，其是利用4-甲基環己酮通過碘代內酯化反應，經8步制備出來的。而利用作者發展的方法可以從相同的4-甲基環己酮開始，僅需5步就能得到相同的化合物（Fig. 2c）。3-甲氧基芳基取代的[6,5]雙環內酯是一種具有鎮痛性質藥物分子全合成的重要中間體，已報道的方法是通過6步構建的。而作者以現有的環己酮為原料，經5步即可合成了相同的雙環內酯，產率為51%（Fig. 2d）。Mesembrane是一種石蒜科家族的天然生物堿，其具有豐富的生物活性。作者以環己酮為起始原料，經過5步即可合成其重要的中間體，為Mesembrane的合成提供了一條有效的替代途徑（Fig. 2e）。此外，產物中的內酯和雙鍵部分還可以實現多樣合成轉化，為構建具有重要應用價值的分子提供了充足的機會。例如，產物2a可以分別通過還原和雙羥化，分別以84%和76%的產率實現了5c和5d的合成。此外，產物2e還可以通過烯丙基氧化，以56%的產率得到產物5e（Fig. 2f）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，為了深入理解此轉化的反應機理，作者進行了DFT計算（Fig. 3）。計算結果表明反應首先經歷單保護氨基酸（MPAA）協助的協同金屬化去質子過程實現γ-亞甲基C-H活化（TS1），形成[5,6]-鈀化過渡態（TS），從而有助于C-H斷裂。盡管活化甲基的C-H比活化亞甲基C-H所需要的能量要低3.4 Kcal mol-1, 但是活化甲基后的絡合物經歷還原消除的能壘高達45.3 Kcal mol-1，因此使得甲基的C-H活化過程并非有利過程。隨后，亞甲基C-H活化絡合物INT2經歷β-H消除得到鈀氫物種配位的環己烯中間體INT5。接下來，INT5經歷氧鈀化過程得到INT8。最后，INT8經歷β-H消除得到產物以及鈀氫物種。鈀氫物種經歷還原消除以及銀鹽的氧化再次得到Pd(II)物種完成催化循環。而對于烯烴參與的反應，其中主要涉及C-H活化、烯烴的插入、β-H消除、還原消除、烯丙基C-H活化、β-H消除、氧鈀化、β-H消除、還原消除等過程完成的（Fig. 4）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

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總結

葛海波、Xinglong Zhang與Debabrata Maiti課題組聯合報道了羧基導向的遠程C-H活化反應。其在甲基C-H鍵存在下，逆轉了脂肪族C-H鍵活化過程的傳統選擇性，從而實現了亞甲基的C-H活化，并構建了一系列不飽和雙環內酯。此外，作者還發展了烯烴參與的分子間反應過程實現了γ-烯基化內酯的合成。DFT計算表明可逆的C-H活化以及隨后的β-H消除形成了鈀配位的環烯烴。接著通過立體選擇性的C-O環化以及隨后的β-H消除得到雙環不飽和內酯產物。該方法的發展為雙環內酯的合成提供了新的思路。

文獻詳情：

Jayabrata Das, Wajid Ali, Animesh Ghosh, Tanay Pal, Astam Mandal, Chitrala Teja, Suparna Dutta, Rajagopal Pothikumar, Haibo Ge*, Xinglong Zhang*, Debabrata Maiti*. Access to unsaturated bicyclic lactones by overriding conventional C(sp3)–H site selectivity. Nat. Chem. 2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01295-x.