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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

含氟化合物由于其獨特的物理化學性質，如高熱穩定性和化學穩定性、高親脂性和強電負性，導致生物活性增強，在制藥、農藥和材料科學中廣泛存在。特別是，三氟甲基酮（TFMK）代表一類重要的含氟官能團，廣泛存在于生物活性靶標中（Fig. 1a）。同時，TFMKs作為一種強大的選擇性偶聯試劑，可以將三氟甲基引入廣泛的底物中。其次，TFMK還可以經歷各種轉化，如還原和親核加成，在開發新的合成方法中是一種非常有價值的工具。傳統上合成三氟甲基酮的方法在很大程度上依賴于羰基化合物的化學計量三氟甲基化過程。然而，該方法存在產率低、步驟多、使用昂貴的三氟甲基前體以及由于競爭性副反應而產生的相關選擇性問題。近年來，諸多研究團隊致力于通過引入三氟甲基，從易得的原料直接合成TFMK。2018年，李超忠課題組（Org. Lett. 2018, 20, 70625.）報道了一種在硅烷存在下由(bpy)Cu(CF3)3介導醛的氧化三氟甲基化反應（Fig. 1b）。2021年，Prakash課題組報道了一種在三苯基膦存在下，通過原位生成酰氧基鏻（acyloxyphosphonium）親電試劑，實現了銅介導羧酸的三氟甲基化反應。2021年，Katayev課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22487.）報道了一種簡單的光催化烯烴的Giese-型三氟乙酰化反應（Fig. 1c）。然而，三氟乙酰基自由基存在不穩定性以及能夠經歷快速脫羰化生成一氧化碳和三氟甲基自由基的傾向。2023年，潘玲課題組（Org. Lett. 2023, 25, 2372.）利用三氟乙酰基自由基的這種脫羰途徑證明了生成的三氟甲基自由基可以被烯烴和芳烴淬滅，從而獲得三氟甲基化產物。然而，合成TFMK的催化方法仍然未知。烷基前體的催化三氟乙酰化是合成TFMK的一種有吸引力的替代方案，但由于多種原因而極具挑戰性（Fig. 1c）。近日，南方科技大學舒偉課題組報道了一種前所未有的光氧化還原催化易得的烷基溴化物和TFAA（三氟乙酸酐）直接合成TFMK的方法（Fig. 1d）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以烷基溴1a與TFAA 2a作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以Ir[dF(Me)ppy]2(dtbbpy)PF6（2 mol %）作為光催化劑，Ph3SiH（4.0 equiv）作為鹵素原子轉移（XAT）試劑，K2HPO4（0.3 equiv）作為堿，2,6-二正丙氧基吡啶（1.0 equiv）作為添加劑，30 W blue LEDs作為光源，在MTBE溶劑中室溫反應12 h，可以85%的收率得到產物3a。

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在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。研究結果表明，一系列一級烷基溴、二級烷基溴以及三級烷基溴，均可順利反應，獲得相應的產物3a-3w、4a-4s和5a-5b，收率為37-85%。同時，全氟烷基羧酸酐也是合適的底物，獲得相應的全氟烷基酮產物6a-6b，收率為40-44%。

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緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 1）。首先，克級規模實驗，同樣能夠以72%收率得到產物3a（Scheme 1a）。其次，僅需一步反應，即可直接合成藥物活性分子7，收率為39%（Scheme 1b）。此外，作者還對反應的機理進行了研究。自由基中間體的捕獲實驗表明，反應可能涉及自由基的過程，并且生成三氟乙酰基自由基作為反應的中間體（Scheme 1c）。光開關實驗表明，該反應可能發生催化自由基反應，而不是自由基鏈途徑（Scheme 1d）。不同組分的熒光淬滅實驗表明，TFAA和吡啶衍生物的加合物可能使激發態光催化劑淬滅（Scheme 1e）。接下來，作者合成了N-三氟乙酰基吡啶鹽衍生物，并進行了熒光淬滅實驗來驗證該猜想。

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基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 2）。首先，TFAA和吡啶衍生物反應生成了高氧化還原活性的加合物中間體I，其可與激發態的光催化劑Ir(III)*進行單電子轉移（SET）生成自由基兩性離子中間體II和Ir(IV)。中間體II的生成巧妙地避免了游離三氟乙酰基自由基快速脫除羰基副反應的發生。其次，在Ph3SiH存在下，Ir(IV)通過SET可再生Ir(III)，并生成陽離子自由基III，其在堿性條件下可生成硅中心自由基（IV）。隨后，自由基（IV）可與烷基溴（1）進行XAT生成烷基自由基V，并釋放Ph3SiBr。緊接著，烷基自由基V可與自由基兩性離子中間體II進行偶聯，生成兩性離子中間體VI。最后，中間體VI釋放吡啶后，從而生成目標的烷基三氟甲基酮產物3-5。在這個階段，不能完全排除TFAA對激發態光催化劑的直接淬滅。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

南方科技大學舒偉課題組報道了一種光催化烷基溴的三氟乙酰化反應，首次實現了全氟烷基酮的直接合成。該反應的特點是使用TFAA作為潛在的三氟乙酰基自由基前體，使用吡啶類衍生物與其形成加合物，避免生成游離的三氟乙酰基自由基而釋放一氧化碳形成三氟甲基自由基。值得注意的是，一級、二級和三級烷基溴化物都具有良好的耐受性，從而獲得一系列不同的TFMK。此外，該反應可以擴展烷基溴化物與相應酸酐的全氟烷基酰化反應。這種溫和的策略能夠使三氟乙酰基自由基與烷基自由基直接進行自由基偶聯，提供了一種直接有效的方法來獲得活性的三氟甲基酮。

文獻詳情：

Hai-Wu Du, Yi-Dan Du, Xian-Wang Zeng, Wei Shu*. Access to Trifluoromethylketones from Alkyl Bromides and Trifluoroacetic Anhydride by Photocatalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202308732