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Nat. Commun.：無需導向基，電催化芳烴的選擇性C-H烯基化

來源：化學加原創      2023-08-03
導讀：近日，德國哥廷根大學（Georg-August-Universit?t G?ttingen）Lutz Ackermann課題組與浙江大學洪鑫課題組聯合報導了在沒有外源導向基團的存在下，鈀/電共催化簡單芳烴的C-H烯基化反應。此電催化反應策略在非常溫和的條件下可以實現不同電性芳烴的C-H烯基化，從而避免了化學氧化劑的使用。此外，利用此方法還可以高效、精準實現富電子茴香醚的位點選擇性烯基化。作者還建立了一個基于物理有機參數的機器學習模型來預測電化學C-H烯基化過程的位點選擇性。值得注意的是，利用此轉化可以在避免使用保護基和導向基的條件下，精準實現結構復雜的藥物分子的后期直接C-H烯烴化，具有良好的實用性。相關成果發表在Nat. Commun.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41467-023-39747-0。

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（圖片來源：Nat. Commun.）


正文

近些年，電氧化已經作為一種重要的分子合成工具被化學家們廣泛使用，其可以在避免使用化學計量氧化還原試劑的條件下來實現分子編輯。盡管目前電化學C-H活化領域已經取得了重大進展，但通常需要導向基團的參與來實現芳烴的C-H活化/官能團化過程。而這些導向基團的安裝和移除需要額外的合成步驟，從而導致步驟經濟性和原子經濟性的降低。最近，德國哥廷根大學Lutz Ackermann課題組與浙江大學洪鑫課題組聯合發展了在沒有外源導向基團的存在下，鈀/電共催化簡單芳烴的C-H烯基化反應。此策略在溫和的條件下即可以實現芳烴的C-H烯基化，從而避免了化學氧化劑的使用（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。 
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（圖片來源：Nat. Commun.）
首先，作者以鄰二甲苯1h作為模板底物進行反應探索。通過一系列條件篩選，作者發現當使用Pd(OAc)2 (10 mol%), L12 (20 mol%), NaOAc (0.20M), BQ (10 mol%), 在HFIP:AcOH (1:2)中，1.0 mA恒電流, 60 °C下反應48 h可以以75%的分離產率得到C-H烯基化產物11（β : α = 2:1）（陽極：石墨氈；陰極：Pt）。控制實驗表明，鈀催化劑、配體以及電流對此反應過程至關重要，缺一不可。值得注意的是，當在降低芳烴用量的情況下進行放大量實驗并不會降低反應效率。
在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了探索（Fig. 2）。實驗結果表明，此轉化對一系列單取代芳烴、1,2-二取代芳烴、1,3-二取代芳烴等均可兼容，以良好的位點選擇性和反應效率得到相應的C-H烯基化產物4-33（36-94%）。值得注意的是此體系對鹵素、烷基、甲氧基、酯基、雜芳基（噻吩、呋喃、苯并呋喃）等一系列基團均可兼容，展現了此體系的良好官能團兼容性（Fig. 2a）。
接下來，為了精準預測反應的位點選擇性，作者基于收集到的所有芳烴的位點選擇性數據建立了機器學習模型（Fig. 2b）。建立的Extra-Trees (ET)模型在位點選擇性預測中提供了最好的性能，所得到的機器學習模型顯示出較高的準確性（R = 0.919；MAE (mean absolute error) = 0.536）（Fig. 2c）。特征重要性闡明了區域選擇性預測的決定因素，其中反應位點的Fukui函數是最重要的參數。為了進一步對此模型進行驗證，作者進行了OOS（out-of-sample）預測。將部分芳烴的數據從集合中抽離，作者重新訓練了模型并進行目標芳烴的預測，Fig. 2d展示了這些出色的OOS預測的幾個示例。受到此結果的鼓舞，作者進一步用6種新的芳烴進行了建模預測和實驗驗證。總的來說，作者建立的模型與實驗觀測結果很好地吻合（Fig. 2e）。由此表明了此模型的預測潛力，可以有效減少實驗優化過程。
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（圖片來源：Nat. Commun.）
接下來，作者研究了苯醚衍生物2和烯烴3在此電催化過程中的兼容性（Fig. 3）。實驗結果表明，不同的苯醚衍生物均具有良好的兼容性，以41-55%的產率得到產物34-38。值得注意的是，此策略與文獻報道的策略（Nature, 2017, 551, 489; Org. Lett., 2012, 14, 1760）具有互補的位點選擇性（例如34和35）。此外，不同的烯烴，包括丙烯酸酯，丙烯酰胺、丙烯酸、烯基砜、烯基膦等均可兼容，以43-66%的產率高位點選擇性的得到相應的C-H烯基化產物39-52（Fig. 3a）。
為了對為C-H活化步驟有更深入的了解，作者進行了理論計算。計算結果表明鄰位產物的形成在動力學和熱力學上均是有利的，其C-H活化能壘分別為9.7 kcal mol?1 (TS(1-2)ortho)和10.7 kcal mol?1 (TS(1-2)para)。TS(1-2)ortho中的非共價相互作用進一步揭示了苯甲醚中的甲氧基與S,O-配體苯基部分之間存在弱穩定相互作用，這有助于優先形成鄰位產物（Fig. 3b）。
為了進一步理解苯醚類化合物的高位點選擇性來源，作者進行了更深入的探索（Figs. 3c-g）。與常用化學氧化劑反應條件相比，作者所發展的電化學反應的位點選擇性有顯著改善（Fig. 3c）。作者通過對不同電極材料的探索發現，電極材料與位點選擇性有顯著的相關性，從而將鄰位/對位選擇性從2:1提高至17:1（Fig. 3d）。而對于這種選擇性的急劇變化，作者利用時間分辨分析（time-resolved analysis）對其進行了探索。在最初的12小時內，鄰位/對位選擇性的比率保持不變，隨后則發生了相當大的變化，有利于鄰位官能團化產物的生成。這一結果可以由隨后的烯烴選擇性電化學氧化僅發生在對位烯基化產物上來解釋。值得注意的是，第二次氧化是在烯烴3a完全消耗后才選擇性的發生（Fig. 3e）。隨后，作者將單獨制備的對位烯基化產物40在標準電化學條件下反應，并對產物進行乙酰氧基化，可以以67%的產率得到雙乙酸酯產物40’，由此表明電在電氧化過程中起著重要作用（Fig. 3f）。接下來，作者通過CV實驗表明，對位烯基化產物比鄰位烯基化產物更容易被氧化，這與實驗結果很好地吻合（Fig. 3g）。
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（圖片來源：Nat. Commun.）
最后，為了證明此轉化的應用性，作者利用所發展的無導向基團電催化反應策略，對生物相關藥物分子進行后期官能團化(LSF)（Fig. 4）。包括Tolmetin、Rivaroxaban、Bezafibrate、Gemfibrozil、Apremilast、Indomethacin、Naproxen、Ibuprofen、Ciprofibrate、Etodolac、Khellin、Trioxsalen、Etofenprox、Etofenprox等均可位點選擇性的實現C-H烯基化，以10-82%的產率得到相應的產物54-69，證明了此轉化的實用性。
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（圖片來源：Nat. Commun.）

總結

Lutz Ackermann課題組與洪鑫課題組聯合報導了一種強大且通用的電化學烯基化策略，在不需要化學氧化劑的條件下，通過電流、電極和鈀催化劑的協同作用即可實現芳烴的烯基化。一系列不同取代的烯烴和芳烴均可兼容此體系，在不需要安裝和去除任何導向基團的條件下即可實現C-H烯基化。詳細研究表明電流和電極材料在選擇性控制中起到了的關鍵作用。此外，作者還開發了機器學習模型來實現數據驅動的位點選擇性預測。生物活性藥物分子的后期衍生化證明了此策略的實用性。

文獻詳情：

Zhipeng Lin, Uttam Dhawa, Xiaoyan Hou, Max Surke, Binbin Yuan, Shu-Wen Li, Yan-Cheng Liou, Magnus J. Johansson, Li-Cheng Xu, Chen-Hang Chao, Xin Hong*, Lutz Ackermann*. Electrocatalyzed direct arene alkenylations without directing groups for selective late-stage drug diversification, Nat. Commun., 2023, https://doi.org/10.1038/s41467-023-39747-0.


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