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近些年，利用擴環反應實現大環骨架的構建引起了合成化學家們的興趣。最近，此領域的研究重點為探索如何在環中插入一個或兩個原子。而通過小環插入來實現雜環的擴環至今還未有報道，盡管利用其可以有效實現雙環產物的構建。最近，德國明斯特大學Frank Glorius課題組與美國加州大學洛杉磯分校K. N. Houk課題組聯合報道了在溫和的光誘導反應條件下，通過雙環[1.1.0]丁烷的插入實現了噻吩的去芳構化擴環反應，高效實現了一系列八元雙環擴環產物的合成（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

首先，作者選用3-苯基噻吩1a和BCB 2a作為模板底物進行反應探索。通過一系列條件篩選，作者發現當使用1a (3.0 equiv), 2a (1.0 equiv), [Acr-Mes2]+[BF4]? (8 mol%), 在藍色發光二極管(LEDs; 450 nm)的照射下，乙腈(2 ml)中室溫反應12小時可以以80%的產率，94:6 r.r.得到擴環產物3a。

隨后，作者對此擴環反應的底物范圍進行了探索（Fig. 2）。一系列環酰胺取代的BCBs具有良好的兼容性，以66-84%的產率，93:7-94:6 r.r.得到相應的產物3a-3e。值得注意的是，當反應放大至2.4 mmol時，仍可以以84%的產率，94:6 r.r.得到3a，證明了此轉化的實用性。此外，其它的酰胺基團以及酯基、酮羰基、醚等也均可兼容，以40-81%的產率，92:8-94:6 r.r.得到相應的產物3f-3n。受到上述實驗結果的鼓舞，作者又對噻吩衍生物的兼容性進行了考察。實驗結果表明，單取代、3,4-二取代、2,4-二取代的噻吩均可順利參與轉化，以40-80%的產率，88:12-94:6 r.r.得到相應的產物3o-3z, 3aa-3ag。一系列不同的官能團，如氘原子、酮、三氟甲基、鹵素、醛基、三甲基硅基、羥基、烷基等均可兼容。遺憾的是，可能是由于立體位阻的影響，2,5-二取代的噻吩不能實現轉化。

（圖片來源：Science）

接下來，作者又對苯并噻吩衍生物的兼容性進行了考察（Fig. 3）。實驗結果表明不同取代（羥基、硅基、苯基、鹵素、炔基、環烷基、雜環等）的苯并噻吩可順利參與反應，以良好的產率（59-98%）和區域選擇性得到擴環產物3ah-3aw。此外，當反應放大至1.2 mmol時，可以以93%的產率得到3ai（> 95:5 r.r.）。值得注意的是，具有苯并噻吩結構的復雜分子參與反應時，仍可以以單一的區域選擇性得到產物3ax（83%）和3ay（90%）。

（圖片來源：Science）

為了深入理解反應機理，作者進行了機理探索實驗（Fig. 4）。Stern-Volmer發光淬滅實驗表明激發態光催化劑(PC*)更容易被噻吩1a淬滅（與BCB 2a相比），這與作者最初提出的機理假設一致（Fig. 4A）。此外，CV（cyclic voltammetry）實驗再次證明了PC*會氧化1a而不是2a（Fig. 4B）。在自由基捕獲劑TEMPO的存在下，反應被完全抑制，由此表明此轉化涉及自由基反應路徑（Fig. 4C）。此外，作者通過測量得出此反應的量子產率為0.87（Fig. 4D）。分子間競爭實驗表明，富電子雜環的具有更好的反應活性。接下來，作者通過DFT計算得出了C2上的最高自旋密度以及芐基碳上的最高Hirshfeld電荷，這合理的解釋了在C2上觀察到了BCB插入過程的原因（Fig. 4E）。此外，計算結果表明苯并噻吩參與的反應與3-苯基噻吩參與的反應的機理是并不相同的（Fig. 4F）。

（圖片來源：Science）

最后，為了進一步證明此轉化的實用性，作者對產物進行了一系列合成轉化（Fig. 5）。產物3a可以通過酰胺的還原、硫醚的化學選擇性氧化以及雙鍵的選擇性氫化過程分別得到了3ba (82%), 3bb (85%), 3bc (81%), 3bd (64%), 3be (76%), 3bf (87%)。此外，作者利用產物3ai作為起始原料，通過與烯丙基溴發生取代、PCC氧化羥基、與丙磺舒發生縮合等過程實現3bg (92%), 3bh (92%), 3bi (90%)的合成。

（圖片來源：Science）

總結

Frank Glorius課題組與K. N. Houk課題組聯合發展了在光誘導下，通過BCB插入實現了噻吩的去芳構化擴環反應。此反應具有良好的底物適用性和官能團兼容性，以良好的化學選擇性和區域選擇性實現了一系列八元雙環擴環產物的合成。實驗和DFT計算表明此反應涉及光氧化還原誘導的自由基反應路徑。此反應將推動擴環反應的發展，并為雜環化合物的擴環提供新的途徑。

文獻詳情：

Huamin Wang, Huiling Shao, Ankita Das, Subhabrata Dutta, Hok Tsun Chan, Constantin Daniliuc, K. N. Houk * , Frank Glorius * . Dearomative ring expansion of thiophenes by bicyclobutane insertion. Science , 2023 , 381, 75-81. DOI: 10.1126/science.adh9737.