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Angew：美國賓夕法尼亞州立大學Ramesh Giri課題組鎳催化烯基芳烴的區域選擇性分子間二烷基化反應

來源：化學加原創      2023-07-07
導讀：近日，美國賓夕法尼亞州立大學Ramesh Giri課題組報道了一種鎳催化烯基芳烴（alkenylarenes）、α-鹵代羰基化合物和烷基鋅試劑的區域選擇性二烷基化反應，合成了一系列γ-芳基化烷基羰基化合物（γ-arylated alkanecarbonyl），且在烯烴的相鄰碳上生成了兩個新的C(sp3)-C(sp3)鍵。此外，一系列1°/2°/3°α-鹵代羧酸酯、酰胺和酮以及1°/2°烷基鋅試劑均可作為末端和環狀內烯烴進行二烷基化反應的有效C(sp3)碳源。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202305522

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

過渡金屬催化烯烴與兩種碳源的鄰位雙官能團化反應是一種快速構建分子復雜性的強大方法。最近，化學家們已開發出了一系列相關的催化策略，主要集中于在烯烴上構建兩個C(sp2)-C(sp2)鍵或者一個C(sp2)鍵與C(sp3)鍵的組合。這些反應通常利用芳基、烯基和烷基鹵化物與芳基、烯基和炔基親核試劑及其類似物的結合。與此形成鮮明對比的是，利用兩種不同的烷基源同時構建兩個相鄰C(sp3)-C(sp3)鍵是罕見的（Scheme 1）。在有限的報告中，乙烯基-Bpin和N-乙烯基吡咯烷酮中活化的烯烴預先進行二烷基化，涉及利用叔烷基鹵化物/烷基鋅鹵化物、叔烷基/n-烷基溴化物、叔烷基/氨基烷基三甲基硅烷和二氟烷基溴化物/烷基鋅試劑的組合。同時，雙重光氧化還原/Fe(OTf)2催化也使苯乙烯能夠通過脫氫偶聯與環烷烴和活性亞甲基化合物進行二烷基化反應。Koh、Engle和Giri課題組分別報道了亞胺和吡啶酰胺輔助的2-烯基苯甲酰亞胺和烯基-8-氨基喹啉酰胺與兩種烷基鹵化物以及烷基鹵化物和烷基鋅試劑的組合的二烷基化反應。此外，在烯烴上同時定向引入兩個烷基C(sp3)單元也具有難度。近日，美國賓夕法尼亞州立大學Ramesh Giri課題組報道了一種Ni(cod)2催化烯基芳烴、α-鹵代羰基化合物和烷基鋅試劑的區域選擇性二烷基化反應，合成了一系列γ-芳基化烷基羰基化合物。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以4-甲氧基苯乙烯、2-溴異丁酸乙酯與(2-(1,3-二氧己環-2-基)乙基)溴化鋅1作為模型底物，進行了相關三組分偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以Ni(cod)2（2 mol %）作為催化劑，在DCE溶劑中室溫反應1 h，可以73%的分離收率得到產物2。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列不同電性取代的苯乙烯底物，均可順利反應，獲得相應的產物3-9，收率為44-86%。其次，一系列一級烷基鋅試劑，也與體系兼容，獲得相應的產物10-19，收率為47-88%。此外，一系列不同取代的溴代酮底物，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物20-32，收率為39-73%。值得注意的是，該策略還可用于復雜分子的后期修飾，如非甾體抗炎藥吲哚美辛和托美汀，分別獲得相應的產物33和34，收率為61%和53%。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對二級烷基鋅試劑的底物范圍進行了擴展（Table 3）。通過對反應條件的優化后發現，一系列環狀與非環狀二級烷基鋅試劑，均可順利反應，獲得相應的產物35-46，收率為40-68%。然而，二氫萘衍生物，雖然也可以得到相應的二烷基化產物，但反應效率較差（收率＜10%）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，在O-烯丙基α-溴代羰乙酸酯的自由基時鐘實驗中，生成了非環化的二烷基化產物47（Scheme 2）。雖然預期會與鏈烯發生環化，但結果也與優先加入烯基芳烴中活化的親電烯烴的α-C自由基的親核性質一致。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進一步了解反應的機理，作者還進行了相關的競爭性實驗。烷基鹵的競爭性實驗結果表明，烷基鹵的反應速率為3° RX > 2° RX > 1° RX（Scheme 3）。同時，RI、RBr與RCl的競爭性實驗結果表明，烷基鹵的反應速率為RI > RBr > RCl（Scheme 4）。上述的結果與親核自由基的反應性一致，其在限速步驟中直接從α-溴羧酸酯攫取鹵原子，涉及通過來自鎳催化劑的內球層電子轉移的過程。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 5）。首先，Ni(cod)2與α-溴羧酸酯經單電子轉移（SET），生成一級α-C自由基。一級α-C自由基可與烯基芳烴進行加成，生成二級α-C自由基。其次，通過烷基鹵化鋅的轉金屬化生成(cod)Ni-R。二級α-C自由基可與(cod)Ni-R進行重組以及隨后進行還原消除，可生成目標產物并再生催化劑Ni(cod)2，從而完成催化循環的過程。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

美國賓夕法尼亞州立大學Ramesh Giri課題組報道了一種鎳催化烯基芳烴、α-鹵代羰基化合物和烷基鋅試劑的區域選擇性二烷基化反應，合成了一系列γ-芳基化烷基羰基化合物。一系列α-溴代羧酸酯、酮和酰胺，均為合適的底物。該反應可以利用一級和二級烷基鋅試劑作為親核試劑以及一級、二級和三級α-溴代羰基親電試劑，用于烯基芳烴的加成反應中。其次，該方法也適用于環狀內烯烴的二烷基化反應，涉及兩個烷基的反式加成。此外，通過內烯烴二烷基化的相對立體化學、自由基探針實驗以及競爭性實驗結果表明，反應涉及通過 Ni(cod)2與α-溴羧酸酯的單電子轉移（SET）生成一級α-C自由基、一級α-C自由基與烯基芳烴進行親核加成生成二級α-C自由基、二級α-C自由基與(cod)Ni-R進行重組以及還原消除的過程。

文獻詳情：

Daniel M Lux, Vivek Aryal, Doleshwar Niroula, Ramesh Giri*. Nickel-Catalyzed Regioselective Intermolecular Dialkylation of Alkenylarenes: Generation of Two Vicinal C(sp3)-C(sp3) Bonds Across Alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202305522



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