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用硫來代替氧是藥物化學家用來改善含磷分子生物物理性質的一種強有力策略。這種所謂的“硫效應”已在寡核苷酸治療中得到了臨床證實（Figure 1A, left）。盡管這種策略在寡核苷酸領域具有一定的優勢，但在藥物化學的其他領域，實現有機膦化合物的單原子取代尚未得到充分的探索。已有研究表明，磷酸酯可以作為其它官能團（如酰胺、亞砜、砜以及硫化物等）的模擬物來使用。原則上，將硫等排體效應應用于此類化合物可以獲得具有潛在目標性質的目標化合物（Figure 1A, right）。雖然將磷酸酯的氧原子被硫原子取代可以增強分子的藥理學性質，但它通常是以犧牲新立體中心的結構復雜性為代價的。針對這一挑戰，最近化學家們發展了一種實用的解決方案，即使用基于P(V)的檸檬烯衍生試劑來立體選擇性的實現硫代膦酰骨架的引入（Figure 1B）。然而，此試劑的反應性完全基于2e-過程，因此僅限于與經典的親核試劑（如醇、胺、有機金屬試劑、磷酸酯等）反應。與高立體控制的碳自由基化學的快速發展不同的是，類似的P-中心自由基的相關研究卻很少。目前的方法主要是基于SET, HAT或SH2機理，且經常需要使用有毒試劑（如Se）或具有較差的化學選擇性。最近，美國斯克里普斯研究所Phil S. Baran課題組發展了首例利用檸檬烯衍生的手性硫代磷酸酯試劑，高立體選擇性的實現了P(V)-自由基氫-膦化反應，實現了C-P鍵的構建并合成了一系列硫代膦酰化產物。反應經歷單電子過程，由AIBN產生碳自由基后得到硅自由基和P(V)-自由基，并經歷自由基加成，由此完成了手性轉移（Figure 1C）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者通過初步嘗試得出硫代磷酸酯試劑1與二烷基硒磷化物具有類似的反應性，可以與硅中心自由基經歷自由基取代得到P-中心自由基，并與烯烴2發生自由基加成得到氫-膦化產物3（53%，d.r. = 10:1）（Figure 2A）。隨后，作者通過一系列條件篩選得出當使用P(V)試劑(-)-6(2.0 equiv)，AIBN (0.3 equiv)，TTMSS (2.0 equiv)，在DCE中50 oC反應可以以78%的分離產率和> 20:1的d.r.得到目標氫-膦化產物。控制實驗表明溶劑DCE和50 oC的反應溫度對轉化的非對映選擇性和可重復性至關重要。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了探索（Figure 3）。實驗結果表明此轉化對于一系列不同取代的非活化烯烴具有良好的兼容性，以30-97%的產率得到相應的氫-膦化產物8-33。值得注意的是，反應對頻哪醇硼酯、鹵素、雜環、醛基、羥基、酮、酯、酰胺、氰基、硅醚、磺酰胺、羧基等一系列官能團均具有良好的兼容性。此外，此體系對一系列復雜生物活性分子，如tyrosine (34)、nucleotides (35)、imbruvica (36)、indomethacin (37)和dehydrocholic acid (38)等仍具有良好的普適性，以56-91%的產率得到相應的氫-膦化產物34-38，證明了此轉化的實用性。接下來，作者還嘗試了利用此策略實現炔烴的氫-膦化反應。實驗結果表明非活化的炔烴和芳基取代的炔烴均可實現轉化，以45-69%的產率得到含有C(sp2)-P鍵的烯基膦產物39-43。反應中非活化炔烴傾向于生成E、Z-異構體混合物，而芳基取代的炔烴則傾向于形成Z-異構體。值得注意的是，BCP（bicyclo[1.1.1]pentanes）和DBAD（di-tertbutyl azodicarboxylate）也可順利參與轉化，分別以44%和47%的產率得到相應的產物44和45（P-N鍵形成）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，為了深入理解反應機理，作者進行了控制實驗（Figure 4A）。自由基捕獲實驗和自由基鐘實驗均表明反應涉及自由基中間體。基于上述實驗觀察，作者提出了此轉化可能的反應機理：AIBN經歷熱裂解以及HAT（hydrogen atom transfer）形成硅自由基。隨后在P(V)-試劑的離去基上通過均裂取代引發自由基鏈式反應形成P-自由基。接著，P-自由基與烯烴經歷自由基加成形成碳自由基中間體并通過HAT再生硅自由基。為了進一步理解該轉化的高非對映選擇性，作者進行了DFT計算（Figure 4B）。計算結果表明P-中心自由基的差向異構化能壘非常高，約為25 kcal/mol，由此解釋了該反應的立體選擇性結果。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者探索了利用合成的氫-膦化產物通過與一系列親核試劑進行2e-偶聯（Figure 5）。例如，產物可以與氧親核試劑反應，其中檸檬烯衍生骨架中的手性信息可以用來實現高立體選擇性的進一步官能團化，從而得到在藥物化學中具有潛在的應用前景的硫代膦酸酯衍生物50-54（55-92%）（Figure 5A）。此外，產物還可以與不同的有機金屬試劑偶聯形成新的P-C(sp) (55), P-C(sp3) (56), P-C(sp2) (57), 和P-N鍵 (58-60) （Figure 5B）。為了探索合成的膦酸酯在藥物發現中的生物電子等排體性質，作者在合成61和62時引入了蛋白質降解領域常用的核心骨架—取代的異吲哚酮Cereblon E3。與61相似的是，其類似物(RP)-62和(SP)-62具有相似的ADME特征和較高的EPSA（experimental polar surface areas）。在pH = 5時的動力學溶解度大于180 μM，滲透性低，穩定性中等（Figure 5C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

Phil S. Baran課題組利用簡單易得的檸檬烯衍生試劑，高立體選擇性的實現了P(V)自由基氫-膦化反應，合成了一系列硫代膦酰化產物。此轉化具有良好的底物適用性和官能團兼容性，并可以兼容一系列生物活性分子。機理研究表明該反應經歷了單電子過程。該轉化首次將柑橘植物工業副產物檸檬烯應用到自由基化學中，為分子合成和藥物發現拓展了新的空間。

文獻詳情：

Molhm Nassir, Micha? Ociepa, Hai-Jun Zhang, Lauren N. Grant, Bryan J. Simmons, Martins S. Oderinde, Yu Kawamata, Anthony N. Cauley, Michael A. Schmidt, Martin D. Eastgate, Phil S. Baran*. Stereocontrolled Radical Thiophosphorylation. J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c05655.