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鄰二取代苯環結構廣泛存在于300多種藥物和農用化學品中（Fig. 1a）。在2008年，文獻中首次利用環丙烷作為鄰二取代苯環的飽和生物電子等排體出現在生物活性化合物中（Fig. 1b）。隨后，又接連出現1,2-二取代環戊烷和環己烷等。在過去的兩年中，化學家們對飽和雙環骨架的研究取得了相當大的進展，與之前所使用的單環骨架相比，雙環骨架的構象具有一定的剛性。特別是1,2-二取代雙環[1.1.1]戊烷和雙環[2.1.1]己烷已被用作鄰二取代苯環的飽和生物電子等排體（Fig. 1c）。最近，烏克蘭基輔Enamine有限公司Pavel K. Mykhailiuk團隊報道了新一代鄰取代苯環的飽和生物電子等排體2-氧雜雙環[2.1.1]己烷的制備、表征和生物活性，并證實其作為鄰取代苯環的飽和生物電子等排體可以有效改進活性分子的物理化學性質（Fig. 1c）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Chem.）

作者認為利用光催化烯烴的[2+2]環加成是構建環丁烷的有效手段。首先，作者利用商業可得的炔丙醇作為起始原料，通過兩步簡單的轉化（銅催化格氏試劑進攻炔丙醇和DABCO催化丙炔酸甲酯的Michael加成）即可實現二烯烴1的合成。由于1在柱層析過程中以及在室溫下儲存會發生降解，因此作者將未經純化的粗品二烯烴1作為起始原料直接進行隨后的光催化反應（Fig. 2a）。通過一系列條件篩選，作者發現當使用368 nm光照射下，通過加入二苯甲酮對苯乙烯部分進行三重敏化，在乙腈中室溫攪拌24小時可以以81%的產率得到混合異構體產物1a (d.r.?=?~4:1)。此外，控制實驗表明，在沒有光照的條件下，無論加熱與否反應均不能發生（Table 1）。然而，當作者利用柱層析法對混合異構體進行分離純化時卻僅以56%的產率得到主要異構體1a。由此表明在同分異構體的分離過程中存在一定的問題，從而導致了明顯的產率損失。隨后，作者轉變思路，將粗產物直接皂化后并進行重結晶可以以3步71%的產率得到純的主要異構體1b。利用此方法可以在不需要柱層析的條件下實現產物1b的十克級規模合成。此外，晶體學分析表明此類結構的確與鄰取代苯環具有相似的幾何性質（Fig. 2）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

（圖片來源：Nat. Chem.）

在確定了最優反應條件后，作者對此反應的底物范圍進行了考察（Table 2）。芳環上不同位置的取代，如烷基(5a-8a)、氟原子(9a-11a)和氯原子(12a, 13a)、甲氧基(14a-16a)以及三氟甲基(17a-19a)均可兼容，以49-71%的產率得到相應的產物5b-19b。除此之外，此轉化還可以兼容一系列取代的吡啶(20a-24a)。在所有情況下，作者均通過柱層析分離得到了酯中間體5a-24a，并對其進行了表征。然而，在克級規模合成過程中，作者直接使用光催化環化后的粗產物5a-24a進行皂化。在一半的情況下，作者可以通過簡單的重結晶得到最終的羧酸。但是在另外一半的情況下，仍然需要進行柱層析。此外羧酸產物5b和9b的結構通過X-射線晶體學分析得到了證實。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者對發展的飽和生物異構體對生物活性化合物代謝穩定性的影響進行了探索（Fig. 3）。在氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）中，雙環[2.1.1]己烷結構的引入會降低其代謝穩定性(28)（Cl_int: 28 vs 35）（Fig. 3a）。然而，當在其分子中引入2-氧雜雙環[2.1.1]己烷時，其代謝穩定性反而提高了(29) （Cl_int: 28 vs 23）。在啶酰菌胺（boscalid）中，雙環[2.1.1]己烷結構的引入會增加其代謝穩定性(30) （Cl_int: 26 vs 12），而當引入2-氧雜雙環[2.1.1]己烷時會增加的更多(31) （Cl_int: 26 vs 3）（Fig. 3b）。所有三種化合物中，酞磺胺噻唑（phthalylsulfathiazole）及其兩種飽和類似物32（Cl_int: 2 vs 0）和33（Cl_int: 2 vs 1），在代謝上均是穩定的（Fig. 3c）。對于洛美他派（lomitapide），雙環[2.1.1]己烷骨架(34)（Cl_int: 55 vs 157）的引入會降低其代謝穩定性，但2-氧雜雙環[2.1.1]己烷骨架(35)的引入會在一定程度上恢復其代謝穩定性（Cl_int: 55 vs 87）（Fig. 3d）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，作者對殺菌劑fluxapyroxad和boscalid及其飽和類似物28-31的抗真菌活性進行了考察（Fig. 4）。實驗結果表明，fluxapyroxad及其飽和類似物28和29在抑制真菌生長方面表現出類似的趨勢。此外，boscalid及其飽和類似物30和31也均能有效抑制真菌的生長。

（圖片來源：Nat. Chem.）