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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

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目前，化學(xué)家們已探索了多種合成對(duì)映體富集的3-取代哌啶的方法。然而，哌啶環(huán)的逐步構(gòu)建經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的合成，并且需要化學(xué)計(jì)量手性砌塊或拆分來(lái)控制絕對(duì)立體化學(xué)。同時(shí)，3-哌啶合成的直接方法依賴于吡啶的對(duì)映選擇性還原或官能團(tuán)化反應(yīng)。雖然吡啶的去芳構(gòu)化本身是一個(gè)高能的過(guò)程，但一種廣泛使用的規(guī)避策略是吡啶鎓的還原或官能團(tuán)化反應(yīng)。此外，吡啶鎓的固有反應(yīng)性允許在2-、4-或6-位進(jìn)行親核加成，生成2-或4-取代哌啶衍生物（Scheme 1A）。然而，使用這種方法獲得3-取代哌啶是不可行的。銠催化芳基硼酸與外消旋哌啶基烯丙基氯化物的不對(duì)稱Suzuki-Miyaura型偶聯(lián)反應(yīng)是合成取代四氫哌啶的方法，在進(jìn)一步還原后，哌啶具有高度的對(duì)映選擇性，但該反應(yīng)需對(duì)底物進(jìn)行多步合成。近日，英國(guó)牛津大學(xué)Stephen P. Fletcher課題組報(bào)道了一種Rh-催化二氫吡啶的不對(duì)稱碳金屬化反應(yīng)，合成了一系列對(duì)映體富集的3-取代四氫吡啶。同時(shí)，通過(guò)對(duì)四氫吡啶產(chǎn)物的進(jìn)一步的還原，可合成一系列對(duì)映體富集的3-哌啶衍生物（Scheme 1B）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

通過(guò)對(duì)多種二氫吡啶的合成后發(fā)現(xiàn)，苯基氨基甲酸酯保護(hù)的二氫吡啶（1a）被分離為白色固體，并且可通過(guò)重結(jié)晶獲得高純度的起始原料，收率為72%（Scheme 2）。

首先，作者以苯基氨基甲酸酯保護(hù)的二氫吡啶1a與苯硼酸2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Rh(cod)(OH)]₂（3 mol %）作為催化劑，(S)-Segphos（7 mol %）作為配體，Aq. CsOH（2.0 equiv）作為堿，在THP：toluene：H₂O（1:1:1）混合溶劑中70 ^oC反應(yīng)20 h，可以81%的分離收率得到產(chǎn)物3a，ee為96%。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)芳基硼酸的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，芳基硼酸的4-和3-位含有一系列不同電性的取代基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3x，收率為37-80%，ee為83-99%。其次，芳基硼酸的2-位含有鹵素取代時(shí)，反應(yīng)效率較差，僅獲得25%收率的產(chǎn)物3y，ee為99%。此外，萘基硼酸、二取代芳基硼酸、雜芳基硼酸以及烯基硼酸，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3z-3al，收率為35-81%，ee為86-99%。

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緊接著，作者對(duì)二氫吡啶和二氫喹啉的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 4）。首先，當(dāng)二氫吡啶底物中R為-4-OMe-Ph、-OMe、-OⁱPr和-OBn時(shí)，均可與苯硼酸順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3am-3ap，收率為68-86%，ee為97-99%。雖然2-甲基二氫吡啶衍生物，能夠獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3aq（收率為57%，91%ee），但4-甲基二氫吡啶衍生物未能進(jìn)行相應(yīng)的反應(yīng)（如3ar）。其次，一系列不同取代的二氫喹啉衍生物，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3as-3av，收率為80-85%，ee為85-90%。然而，該反應(yīng)也未能獲得產(chǎn)物3aw。

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 5）。首先，1a的克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以81%收率和96%ee得到產(chǎn)物3a。其次，3a在NBS/MeOH/DCM條件下進(jìn)行溴化反應(yīng)，可以86%的收率得到化合物4，dr為4:1。3a通過(guò)簡(jiǎn)單的加氫/脫保護(hù)后，可以兩步76%的總收率得到化合物5（Scheme 5A）。其次，3r通過(guò)簡(jiǎn)單的加氫/脫保護(hù)后，可以兩步72%的總收率得到化合物6，其是合成(-)-丙克拉莫的前體（Scheme 5B）。此外，3k通過(guò)簡(jiǎn)單的加氫/脫保護(hù)后，可以兩步68%的總收率得到化合物7，其是合成尼拉帕尼的前體（Scheme 5C）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（Scheme 6A）。研究表明，二氫吡啶沒(méi)未發(fā)生1,4-Rh遷移，二氫喹啉發(fā)生了1,4-Rh遷移。基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 6B）。首先，L1與Rh(cod)(OH)]₂配位，生成配合物I。配合物I與芳基硼酸進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬化，生成配合物II。1a或1h通過(guò)碳金屬化后生成配合物III。作者認(rèn)為，二氫吡啶衍生的配合物III在水存在下經(jīng)歷了區(qū)域選擇性原位去金屬化，生成目標(biāo)產(chǎn)物3a并再生配合物I以完成催化循環(huán)（Type 1）。然而，衍生自二氫喹啉的配合物III則發(fā)生了1,4-Rh遷移，可能通過(guò)中間體IV生成中間體V。最后，在水存在下，中間體V通過(guò)原位去金屬化，生成目標(biāo)產(chǎn)物3as并再生配合物I以完成催化循環(huán)（Type II）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

英國(guó)牛津大學(xué)Stephen P. Fletcher課題組報(bào)道了一種新型的合成對(duì)映體富集哌啶衍生物的策略，涉及高度區(qū)域和對(duì)映選擇性的Rh-催化二氫吡啶的碳金屬化合成3-取代的四氫吡啶的過(guò)程。該方法具有廣泛的官能團(tuán)耐受性，可以在克級(jí)規(guī)模上進(jìn)行，并且是合成對(duì)映體富集哌啶的有價(jià)值的前體。通過(guò)對(duì)丙克拉莫與尼拉帕尼的形式合成，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。此外，四氫吡啶產(chǎn)物含有有用的官能團(tuán)，這使得它們可作為復(fù)雜合成靶標(biāo)的前體，如高度官能團(tuán)化的三取代哌啶衍生物4。