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近年來，蘇州大學藥學院張士磊/胡延維課題組一直致力于氫化鈉的新反應活性研究，并應用于藥物化學和藥物合成工藝開發中。最近課題組陸續報道了在鈀催化下，氫化鈉作為還原劑的系列還原反應：脫除芐基和烯丙基（ACS Catal., 2018, 8, 3016-3020）；還原缺電子烯（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 1554-1558）；氫化脫鹵（Org. Chem. Front. 2021, 8, 4685-4692）；脫除磺酰基（Tetrahedron Lett. 2020, 61, 152442）；還原氮雜芳環（Synthesis, 2023, 55, 1451-1459）。在上述研究基礎上，該團隊與美國亞利桑那大學王衛教授、北京大學余志祥教授團隊合作，在Cell出版社的化學領域頂級期刊Chem上在線發表了題為“Direct insertion into the C–C bond of unactivated ketones with NaH-mediated aryne chemistry”的研究論文。蘇州大學藥學院為本論文第一完成單位，蘇州大學藥學院張士磊教授、亞利桑那大學王衛教授和北京大學余志祥教授為共同通訊作者。

長期以來，NaH一直作為拔氫試劑廣為使用，此處發現氫負離子通過“親碘”作用和鄰二碘苯進行金屬-鹵素交換產生苯基負離子，進一步脫除另一個碘產生苯炔。本報道中的鄰二碘苯/NaH苯炔體系，使用的原料都是商品化的便宜試劑。因為NaH在溶劑中的不溶性，鄰二碘苯只能在固液界面和NaH作用，苯炔緩慢持久的產生，利于后續的反應；NaH造成的特殊堿性環境和它的弱親核性，使得此苯炔系統不同于以往的經典方法，更易產生新反應活性、得到新產物。

圖1. 芳炔產生方法、芳炔對各種酮的插入反應

基于這種新的苯炔產生方法，發現可以實現對非活化酮的C-C σ-鍵插入反應（圖1d），實現了以往經典苯炔化學不能實現的挑戰性反應。本方法具有非常廣泛的底物范圍和官能團兼容性，在最優條件下，擴展合成了110多個產物（圖2）。

圖2. 反應底物擴展-芳基烷基酮

北大余志祥教授課題組對該反應的歷程進行了深入的理論計算研究（圖3），在過渡態TS1中，兩個碘原子和Na離子絡合，同時帶動氫負離子和其中一個碘作用，形成一個絡合網絡。該過渡態TS1的形成，僅需要8.1 kcal/mol的活化能壘。后續脫除NaI并產生苯炔，放熱3.5 kal/mol。因此，苯炔的形成在室溫下就可以進行。相比之下，NaH進攻孤立的碘苯，能壘高達32.9 kcal/mol，在普通條件下難以實現。

圖3. DFT計算

論文信息：

Fan Luo, Chen-Long Li, Peng Ji, Yuxin Zhou, Jingjing Gui, Lingyun Chen, Yuejia Yin, Xinyu Zhang, Yanwei Hu, Xiaobei Chen, Xuejun Liu, Xiaodong Chen, Zhi-Xiang Yu*, Wei Wang*, and Shi-Lei Zhang*. Direct Insertion into C-C Bond of Unactivated Ketones Enabled by NaH-mediated Aryne Chemistry. Chem, 2023, https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(23)00264-4