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急性缺血性卒中再灌注引起的腦微環境改變是神經功能恢復的主要障礙，也是溶栓治療后卒中復發的重要原因。然而相應臨床藥物極為有限，現有療法也未能有效改善患者的長期生存質量。中藥來源的活性天然產物為該疾病的藥物研發提供了豐富的資源庫，然而，因受限于水溶性、穩定性、生物相容性、靶向性、有效性以及血腦屏障通透性等問題，此類天然產物的成藥性較差，極大限制了具有我國自主知識產權的新藥研發。另一方面，這些有效成分作用復雜、靶點不明，而腦內疾病的病理與修復機制尚未完全明晰，也成為新藥研發的巨大障礙。

為了解決以上問題，河南大學藥學院藥劑學段少峰教授聯合天然藥物與免疫工程重點實驗室藥理學岑娟教授組建研發團隊，開發了一種兼具腦靶向、半暗帶靶向、線粒體靶向功能的智能納米遞送系統：通過促進藥物在腦缺血損傷區域的靶向富集和釋放，解決了天然產物的靶向性、有效性、及血腦屏障通透性問題；以透明質酸作為載體，解決了天然產物水溶性、穩定性、及生物相容性問題；并通過有效性、安全性評價及機制研究，明晰了藥物的作用靶點與成藥潛力。該研究首次將血管緊張素轉化酶2（ACE2）作為腦缺血再灌注的微環境改善靶點，選用河南省道地藥材槐米的主要有效成分蘆丁作為ACE2的高親和力激動劑，通過激活ACE2/Ang1-7信號，降低小膠質細胞介導的神經炎癥、促進半暗帶組織的正常血管新生。所開發的產物SHR有效性、安全性俱佳，該研究成果已在ACS出版社旗下的綜合性旗艦期刊ACS Central Science（SCI一區，IF 18.728）上發表（DOI: 10.1021/acscentsci.3c00377）。該工作得到了河南省科技攻關項目和河南省自然科學基金優秀青年基金的大力支持。該論文的第一作者是河南大學天然藥物與免疫工程實驗室2020級碩士生趙廷魁，岑娟教授和段少峰教授為共同通訊作者，河南大學為該論文的第一通訊單位。

圖1. SHR膠束對腦缺血再灌注微環境改善的作用機制。

運用該體系的設計思路，基于課題組前期研究獲得的腦缺血后反應氧族（ROS）對神經元損傷-保護的特殊量效機制，該團隊選用河南省道地藥材杜仲的有效成分槲皮素制備了神經保護藥物SHQ，不但解決了槲皮素水溶性、靶向性、有效性等成藥問題，更揭示了該藥通過調控ROS、激活TFEB/HIF-1α，從而介導保護性線粒體自噬的分子機制，為腦缺血后神經保護策略提供了又一創新思路。該工作發表于Advanced Healthcare Materials, 2022, 202200817.（一區TOP，IF 11.092）。

圖2. 三級靶向系統SHQ及其熒光示蹤劑ISHQ的構建及神經保護作用機制。

近年來，段少峰教授與岑娟教授團隊通力合作，從神經退行性疾病、腫瘤多藥耐藥等疾病的病理機制新發現中提取創新治療靶點，借助藥劑學、藥物化學手段對河南省道地藥材、藥食同源中藥來源的活性天然產物進行深度研發，連續做出高水平的創新科研成果，至今已在ACS Central Science（SCI一區，IF 18.728）、 Advanced Healthcare Materials（一區TOP，IF 11.092）、Carbohydrate Polymers （一區TOP，IF 10.723）、 Materials Today Bio （一區TOP，IF 10.761）等具有國際影響力的期刊上發表多篇文章。這些成果已授權國家發明專利多項（ZL 202110811234.4; ZL 202110811352.5; ZL 202210100124.1），具有較好的轉化前景，后續工作正在持續進行中。

成果鏈接：

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c00377

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861723001595

3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202200817

4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590006422001879