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JACS：機械化學(xué)貨物釋放小分子的位點特異性設(shè)計

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2023-06-19
導(dǎo)讀：近日，印度科學(xué)培養(yǎng)協(xié)會化學(xué)科學(xué)學(xué)院Ayan Datta團隊在JACS上發(fā)表了題為“Designing Site Specificity in the Mechanochemical Cargo Release of Small Molecules”的文章。本研究基于對機械化學(xué)模擬，通過結(jié)構(gòu)設(shè)計平衡機械化學(xué)剛度和穩(wěn)定性，實現(xiàn)機械力觸發(fā)可預(yù)測、精確的小分子從大分子載體中釋放。文章鏈接DOI: 10.1021/jacs.3c05116。

正文

以一種可控的方式設(shè)計對外界刺激（如熱、光、電場或pH值）做出反應(yīng)的分子，一直是人們非常感興趣的課題。最近研究表明，在聚合物中利用機械應(yīng)力響應(yīng)基團使得上述行為成為了可能。它們在藥物遞送、發(fā)光、設(shè)計分子特異性貨物、電氣開關(guān)等方面顯示出了巨大的前景。通過對機械基團的大小、化學(xué)性質(zhì)和應(yīng)變特定的控制，可以精確地調(diào)節(jié)反應(yīng)性。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
近日，Moore和同事報道了一種基于Norborn-2-en-7-one（NEO）的機械團（Scheme 1），它發(fā)揮了雙重作用，即在受到機械拉動時釋放CO，在聚集狀態(tài)下也表現(xiàn)出明亮的青色發(fā)射（聚集誘導(dǎo)發(fā)射）（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1125）。
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Scheme 1. Product Distribution for the Thermal/Photochemical and Mechanically Driven Reactivity of Norborn-2-en-7-one (NEO)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
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Scheme 2. Products of Mechanochemical Displacement Along the 5–6 and 1–4 Positions in XY-Norborn-2-en-7-one (NEO)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在本研究中，作者為了研究沿5,6-或1,4-位置的機械化學(xué)拉伸的影響，將拉伸基團R = ?C2H5OCOC(CH3)2Br(ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate)引入NEO中。拉伸基團的選擇是基于以往的實驗研究。如Scheme 2所示，當(dāng)在5,6-位置進行拉伸時，在這些位置上加入體積大（且重量大）的拉伸基團，而在較遠(yuǎn)的1,4-位置上加入R = CH3。當(dāng)沿著1,4-位置進行拉伸時，情況正好相反。
Table 1. Bond-Rupture Force (nN) and Maximum Energy (kJ/mol) for I → A (Pulling along the 5,6 Position) and II→ B (Pulling along the 1,4 position) in XY-NEO from AISMD Calculations at the B3LYP/6-311G(d) Level and CoGEF Calculations at the Broken-Symmetry UB3LYP/6-31G(d,p) level with PCM=THF
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Table 1給出了理論B3LYP/6-31G(d,p)水平下I和II釋放小分子貨物（N2, CO, SO2）所需的鍵斷拉力（Frup）和最大勢能（Emax）。通過?C2H5OCOC(CH3)2Br的末端，沿著I中的5,6-位置產(chǎn)生A。另一方面，當(dāng)對II中(2,3-dimethyl-7-oxo-5,6-diphenylbicyclo[2.2.1]heptane-1,4-diyl)-bis(ethane-2,1-diyl)bis(2-bromo-2-methylpropanoate)，B，中的1,4-位進行相同的拉拔時，得到的B只適用于XY = N2和SO2。
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Fig 1. Equilibrium (no pulling) structures at the B3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF for (a) I with XY = N2, (b) II with XY = N2, (c) I with XY = SO2, (d) II with XY = SO2, (e) I with XY═CO, and (f) II with XY═CO dC(1)···C(4); distances are reported in ?.（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
如Fig 2a，b所示，通過拉伸1,4-位置明顯比沿5,6-位置更有利。不僅是Emax(1?4)~ 1/10 Emax(5?6)，而且CoGEF圖在5?6拉伸時更陡峭，導(dǎo)致Frup(5?6)在XY = N2時顯著更高。在Fig. 2c，d中XY = SO2的情況下，雖然沿著5?6鍵拉動是首選的，但1?4與5?6鍵拉動的Emax和Frup之間的差異相當(dāng)小。Fig 2e中XY = CO沿著5?6鍵的唯一可能路徑拉，需要Emax = 301.6 kJ/mol，Frup = 3.6 nN。因此，C(5)?C(6)鍵的斷裂是模擬過程中的限速步驟。破壞C(5)?C(6)鍵生成雙自由基中間體，如圖粉色圓圈所示，在Δd = 4.45 ?處形成扭結(jié)。
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Fig 2. CoGEF plots at the broken-symmetry UB3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF for (a) XY = N2 in I→A, (b) XY = N2 in II→B, (c) XY = SO2 in I→A, (d) XY = SO2 in II→B, (e) XY═CO in I→A, and (f) the expectation value ?S2? for XY═CO in I→A.（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了比較，AISMD的結(jié)果也列在Table1中。如Fig. 3a所示，在XY = CO中，I → A需要2.0 nN的閾值轉(zhuǎn)向力，釋放發(fā)生在t = ~ 620 fs。增加轉(zhuǎn)向力使釋放更快。在拉力為2 nN時的AISMD仿真示例如Fig. 3b所示。C(5)?C(6)鍵(r2)在t ~ 450 fs發(fā)生斷裂，生成上述的二自由基中間體。這個中間體是持續(xù)的直到t = 630秒。在此之后，雙基態(tài)通過β-消除重組。CO基團開始分離，并在t ~ 750至800秒時形成最終產(chǎn)物(A)。
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Fig. 3. (a) AISMD simulations for the C(1)–X bond length (r1) (?) vs time (fs) with XY═CO for I → A at the B3LYP/6-311G (d) level for steering force in the range of 1-4 nN and (b) representative temporal illustrations for a steering force = 2 nN for CO release from I. Note, r2 = C(5)–C(6) bond. （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
從C(1)/C(4)?X距離(r1)及其鍵序的變化曲線中可以直觀地了解特定位點的拉拔偏好。XY-NEO系統(tǒng)機械化學(xué)伸長的固有對稱性（見Fig. 4a）確保了C(1)、C(4)和C(5)、C(6)對在整個拉動過程中保持相等。不管拉力方向是1?4還是5?6，r1軸都是貨物釋放過程的準(zhǔn)確描述符。這在Fig. 3b的AISMD插圖中也可以看到。從Fig. 4b中可以看出，沿著5,6-位置的拉力對C(1)/C(4)?X鍵的影響很小，因此，在N2完全釋放之前，鍵序（BO）和r1在伸長率上保持不變。
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Fig. 4. (a) Schematic representation for pulling along the 1,4 or 5,6 positions. Profiles of the r1 bond length (in ?) and its bond order for (b) XY = N2 in I → A, (c) XY = N2 in II → B, (d) XY = SO2 in I → A, (e) XY = SO2 in II → B, and (f) XY═CO in I → A. （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
另一方面，沿著1,4-位的拉力直接影響到C(1)/C(4)?X鍵，因此，鍵距和鍵序分別穩(wěn)步增加和減少，如Fig. 4c所示。沿5,6-位的拉伸直接拉長了C(5)?C(6)鍵，但當(dāng)1,4-位被拉伸時，通常會形成∠C(1)?X?C(4)鍵。這確保了Emax和Frup在1,4-拉伸時都更小，并且B更容易形成。SO2也有類似的性質(zhì)，如Figs. 4，5所示。AISMD模擬也證實了這一點（見Table 1）。從r1的靜息/平衡（無拉動）狀態(tài)鍵序（BO）可以看出，XY = CO的拉動具有更高的剛性（Fig. 4f）。
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Fig. 5. Equilibrium (no-pulling) C(1)–C(4) distance (in ?) II with the (a) 6-membered NEO ring and (b) 8-membered NEO ring structures at the B3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF. (c) Broken-symmetry unrestricted CoGEF plot for mechanical pulling along the 1,4-positions in the 8-membered NEO system with the pulling group R (shown in red) = –C≡C–CH3. (d) Profile of the r1 bond length (in ?) and bond order. (e) AISMD simulations for the r1 bond for IIO → BO at the B3LYP/6-311G(d) level for a steering force in the range of 2–5 nN (illustrations at representative time frames are shown in the inset). （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
如何誘導(dǎo)II的機械可調(diào)性，使其選擇性地在拉過1,4-位時產(chǎn)生B？這可以通過使用線性和剛性的拉伸基團，如R =?C?CH3來實現(xiàn)。通過對拉伸基團NEOs的修飾，環(huán)的結(jié)構(gòu)得到擴展，如Figs. 5a、b所示。與XY = N2和SO2的1,4-拉伸一致（Figs. 4c,e），r1鍵長(?)和鍵序均勻增加，直到斷裂生成8元B，BO等價物，如Fig. 5d所示。Fig. 5e中的AISMD模擬還顯示，與Fig. 3a中I→ A中XY = CO（閾值Frup = 2 nN）的情況不同，對于具有剛性拉組的8元環(huán)，需要3.8 nN的閾值轉(zhuǎn)向力才能從IIo中釋放CO。

總結(jié)

Ayan Datta團隊的研究表明，通過調(diào)整環(huán)張力，貨物/釋放基團和拉伸基團的性質(zhì)，可以在機械阻力部分誘導(dǎo)機械可變性，反之亦然。在I→ A途徑中CO釋放過程中的雙自由基中間體被證明具有足夠長的壽命。釋放貨物并根據(jù)拉伸位置產(chǎn)生不同最終產(chǎn)品的能力為有機和聚合物化學(xué)引入了一種新的形式，即機械控制。因此，可預(yù)測的機械化學(xué)反應(yīng)位點特異性將是未來一個重要的研究熱點和主題。


文獻詳情：

Ankita Das, Ayan Datta*. Designing Site Specificity in the Mechanochemical Cargo Release of Small Molecules, J. Am. Chem. Soc.2023.https://doi.org/10.1021/jacs.3c05116


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