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JACS：機械化學貨物釋放小分子的位點特異性設計

來源：化學加原創      2023-06-19
導讀：近日，印度科學培養協會化學科學學院Ayan Datta團隊在JACS上發表了題為“Designing Site Specificity in the Mechanochemical Cargo Release of Small Molecules”的文章。本研究基于對機械化學模擬，通過結構設計平衡機械化學剛度和穩定性，實現機械力觸發可預測、精確的小分子從大分子載體中釋放。文章鏈接DOI: 10.1021/jacs.3c05116。

正文

以一種可控的方式設計對外界刺激（如熱、光、電場或pH值）做出反應的分子，一直是人們非常感興趣的課題。最近研究表明，在聚合物中利用機械應力響應基團使得上述行為成為了可能。它們在藥物遞送、發光、設計分子特異性貨物、電氣開關等方面顯示出了巨大的前景。通過對機械基團的大小、化學性質和應變特定的控制，可以精確地調節反應性。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
近日，Moore和同事報道了一種基于Norborn-2-en-7-one（NEO）的機械團（Scheme 1），它發揮了雙重作用，即在受到機械拉動時釋放CO，在聚集狀態下也表現出明亮的青色發射（聚集誘導發射）（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1125）。
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Scheme 1. Product Distribution for the Thermal/Photochemical and Mechanically Driven Reactivity of Norborn-2-en-7-one (NEO)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
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Scheme 2. Products of Mechanochemical Displacement Along the 5–6 and 1–4 Positions in XY-Norborn-2-en-7-one (NEO)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在本研究中，作者為了研究沿5,6-或1,4-位置的機械化學拉伸的影響，將拉伸基團R = ?C2H5OCOC(CH3)2Br(ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate)引入NEO中。拉伸基團的選擇是基于以往的實驗研究。如Scheme 2所示，當在5,6-位置進行拉伸時，在這些位置上加入體積大（且重量大）的拉伸基團，而在較遠的1,4-位置上加入R = CH3。當沿著1,4-位置進行拉伸時，情況正好相反。
Table 1. Bond-Rupture Force (nN) and Maximum Energy (kJ/mol) for I → A (Pulling along the 5,6 Position) and II→ B (Pulling along the 1,4 position) in XY-NEO from AISMD Calculations at the B3LYP/6-311G(d) Level and CoGEF Calculations at the Broken-Symmetry UB3LYP/6-31G(d,p) level with PCM=THF
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Table 1給出了理論B3LYP/6-31G(d,p)水平下I和II釋放小分子貨物（N2, CO, SO2）所需的鍵斷拉力（Frup）和最大勢能（Emax）。通過?C2H5OCOC(CH3)2Br的末端，沿著I中的5,6-位置產生A。另一方面，當對II中(2,3-dimethyl-7-oxo-5,6-diphenylbicyclo[2.2.1]heptane-1,4-diyl)-bis(ethane-2,1-diyl)bis(2-bromo-2-methylpropanoate)，B，中的1,4-位進行相同的拉拔時，得到的B只適用于XY = N2和SO2。
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Fig 1. Equilibrium (no pulling) structures at the B3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF for (a) I with XY = N2, (b) II with XY = N2, (c) I with XY = SO2, (d) II with XY = SO2, (e) I with XY═CO, and (f) II with XY═CO dC(1)···C(4); distances are reported in ?.（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
如Fig 2a，b所示，通過拉伸1,4-位置明顯比沿5,6-位置更有利。不僅是Emax(1?4)~ 1/10 Emax(5?6)，而且CoGEF圖在5?6拉伸時更陡峭，導致Frup(5?6)在XY = N2時顯著更高。在Fig. 2c，d中XY = SO2的情況下，雖然沿著5?6鍵拉動是首選的，但1?4與5?6鍵拉動的Emax和Frup之間的差異相當小。Fig 2e中XY = CO沿著5?6鍵的唯一可能路徑拉，需要Emax = 301.6 kJ/mol，Frup = 3.6 nN。因此，C(5)?C(6)鍵的斷裂是模擬過程中的限速步驟。破壞C(5)?C(6)鍵生成雙自由基中間體，如圖粉色圓圈所示，在Δd = 4.45 ?處形成扭結。
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Fig 2. CoGEF plots at the broken-symmetry UB3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF for (a) XY = N2 in I→A, (b) XY = N2 in II→B, (c) XY = SO2 in I→A, (d) XY = SO2 in II→B, (e) XY═CO in I→A, and (f) the expectation value ?S2? for XY═CO in I→A.（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了比較，AISMD的結果也列在Table1中。如Fig. 3a所示，在XY = CO中，I → A需要2.0 nN的閾值轉向力，釋放發生在t = ~ 620 fs。增加轉向力使釋放更快。在拉力為2 nN時的AISMD仿真示例如Fig. 3b所示。C(5)?C(6)鍵(r2)在t ~ 450 fs發生斷裂，生成上述的二自由基中間體。這個中間體是持續的直到t = 630秒。在此之后，雙基態通過β-消除重組。CO基團開始分離，并在t ~ 750至800秒時形成最終產物(A)。
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Fig. 3. (a) AISMD simulations for the C(1)–X bond length (r1) (?) vs time (fs) with XY═CO for I → A at the B3LYP/6-311G (d) level for steering force in the range of 1-4 nN and (b) representative temporal illustrations for a steering force = 2 nN for CO release from I. Note, r2 = C(5)–C(6) bond. （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
從C(1)/C(4)?X距離(r1)及其鍵序的變化曲線中可以直觀地了解特定位點的拉拔偏好。XY-NEO系統機械化學伸長的固有對稱性（見Fig. 4a）確保了C(1)、C(4)和C(5)、C(6)對在整個拉動過程中保持相等。不管拉力方向是1?4還是5?6，r1軸都是貨物釋放過程的準確描述符。這在Fig. 3b的AISMD插圖中也可以看到。從Fig. 4b中可以看出，沿著5,6-位置的拉力對C(1)/C(4)?X鍵的影響很小，因此，在N2完全釋放之前，鍵序（BO）和r1在伸長率上保持不變。
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Fig. 4. (a) Schematic representation for pulling along the 1,4 or 5,6 positions. Profiles of the r1 bond length (in ?) and its bond order for (b) XY = N2 in I → A, (c) XY = N2 in II → B, (d) XY = SO2 in I → A, (e) XY = SO2 in II → B, and (f) XY═CO in I → A. （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
另一方面，沿著1,4-位的拉力直接影響到C(1)/C(4)?X鍵，因此，鍵距和鍵序分別穩步增加和減少，如Fig. 4c所示。沿5,6-位的拉伸直接拉長了C(5)?C(6)鍵，但當1,4-位被拉伸時，通常會形成∠C(1)?X?C(4)鍵。這確保了Emax和Frup在1,4-拉伸時都更小，并且B更容易形成。SO2也有類似的性質，如Figs. 4，5所示。AISMD模擬也證實了這一點（見Table 1）。從r1的靜息/平衡（無拉動）狀態鍵序（BO）可以看出，XY = CO的拉動具有更高的剛性（Fig. 4f）。
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Fig. 5. Equilibrium (no-pulling) C(1)–C(4) distance (in ?) II with the (a) 6-membered NEO ring and (b) 8-membered NEO ring structures at the B3LYP/6-31G(d,p) level with PCM═THF. (c) Broken-symmetry unrestricted CoGEF plot for mechanical pulling along the 1,4-positions in the 8-membered NEO system with the pulling group R (shown in red) = –C≡C–CH3. (d) Profile of the r1 bond length (in ?) and bond order. (e) AISMD simulations for the r1 bond for IIO → BO at the B3LYP/6-311G(d) level for a steering force in the range of 2–5 nN (illustrations at representative time frames are shown in the inset). （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
如何誘導II的機械可調性，使其選擇性地在拉過1,4-位時產生B？這可以通過使用線性和剛性的拉伸基團，如R =?C?CH3來實現。通過對拉伸基團NEOs的修飾，環的結構得到擴展，如Figs. 5a、b所示。與XY = N2和SO2的1,4-拉伸一致（Figs. 4c,e），r1鍵長(?)和鍵序均勻增加，直到斷裂生成8元B，BO等價物，如Fig. 5d所示。Fig. 5e中的AISMD模擬還顯示，與Fig. 3a中I→ A中XY = CO（閾值Frup = 2 nN）的情況不同，對于具有剛性拉組的8元環，需要3.8 nN的閾值轉向力才能從IIo中釋放CO。

總結

Ayan Datta團隊的研究表明，通過調整環張力，貨物/釋放基團和拉伸基團的性質，可以在機械阻力部分誘導機械可變性，反之亦然。在I→ A途徑中CO釋放過程中的雙自由基中間體被證明具有足夠長的壽命。釋放貨物并根據拉伸位置產生不同最終產品的能力為有機和聚合物化學引入了一種新的形式，即機械控制。因此，可預測的機械化學反應位點特異性將是未來一個重要的研究熱點和主題。


文獻詳情：

Ankita Das, Ayan Datta*. Designing Site Specificity in the Mechanochemical Cargo Release of Small Molecules, J. Am. Chem. Soc.2023.https://doi.org/10.1021/jacs.3c05116


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