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光學活性的環外烯丙基戊醇及其衍生物不僅是生物活性分子的重要片段，而且由于其烯烴和羥基官能團易于衍生，也是有機合成中重要中間體(Figure 1a)。因此，這類手性化合物的不對稱合成引起了廣泛的關注。其中，以氫氣為氫源的過渡金屬催化α,β-不飽和環外戊酮的C=O鍵的化學選擇性均相不對稱催化氫化，因其效率高、污染少且易于工業化應用而成為一種最有效的合成方法之一。20世紀60年代以來，過渡金屬催化的不對稱氫化反應取得了重大進展。許多優異的化學選擇性不對稱氫化反應已經被報道，然而，一些重要的挑戰仍未解決。在該領域的許多重要進展中，α,β-不飽和環外戊酮的不對稱氫化主要是選擇性氫化C=C鍵合成α-手性環戊酮。直到2010年，周其林院士團隊首次利用Ir -手性螺環胺基膦催化劑，對α,β-不飽和環外戊酮的C=O鍵進行了有效的化學選擇性不對稱氫化，得到手性環外烯丙基戊醇。最近，張萬斌課題組和呂輝課題組相繼開發了Ru和Ir配合物，也成功應用于上述化學選擇性不對稱氫化反應，取得了優異的效果(Figure1b)。

近年來，與稀有過渡金屬催化劑相比，豐產過渡金屬催化劑因其價格低廉，環境友好，在不對稱氫化中得到越來越廣泛的應用。這一趨勢符合當前可持續發展的要求。目前已經開發出了錳、鐵、鈷、鎳等多種催化劑，在不對稱氫化方面取得了一些優異的成果。然而，使用銅作為氫化催化劑受到較少的關注，盡管它已廣泛應用于其他不對稱反應，如銅催化的不對稱加成、不對稱取代和不對稱氫胺化等，但在均相不對稱氫化反應中只有少數令人滿意的結果被報道。

Figure 1. a)Representative optically active exocyclic allylic pentanols scaffolds; b) Transition metal catalyzed chemoselective asymmetric hydrogenation of exocyclic α,β-unsaturated pentanones.

上海交通大學化學化工學院張萬斌教授團隊近期一直致力于豐產金屬催化的不對稱氫化研究(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989; Nat. Chem. 2022, 14, 920; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202303488)。最近，他們在過渡金屬催化不對稱氫化的研究中發現了催化劑與底物之間CH···HC弱吸引相互作用的協同催化效應，該作用也被稱為多重色散相互作用(MADI) (Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; iScience2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nature Chem. 2022, 14, 920; Co: Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990)。事實上，在酶、有機和金屬催化的不對稱反應中，多重色散相互作用在影響反應活性和立體選擇性方面發揮著重要作用。采用該策略可以顯著降低氫化過程中關鍵過渡態的反應能，從而提高催化劑活性。在某些情況下，不同程度的MADI效應可以有效地控制反應的對映選擇性。根據上述MADI策略，張萬斌教授團隊開發了幾種由活性較低的豐產過渡金屬(Ni, Co)催化的新的高效不對稱氫化體系。作者設想這一機制也可以應用于豐產金屬銅催化不對稱氫化，以提高其催化效果。因此，本文中，他們報道了一種基于MADI效應的高效Cu催化的α,β-不飽和環外戊酮的化學選擇性不對稱氫化反應，得到了一系列手性環外烯丙基戊醇，并取得了優異的結果(Figure1b)。

作者選擇(E)-2-芐基環戊烷-1-酮(1a)作為模型底物，在50 ℃、50 bar H2壓力下，在iPrOH中進行Cu催化的不對稱氫化反應(Table 1)。首先，配體篩選中，使用常見的軸手性配體(R)-BINAP、(R)-MeO-BIPHEP、(R)-SegPhos和(R)-GarPhos時，(R)-BINAP的轉化率、2a的產率和對映體選擇性較差(43% conv., 16% yield，45% ee)，同時伴隨大量副產物生成。其他三種配體(R)-MeO-BIPHEP、(R)-SegPhos和(R)-GarPhos的轉化率和ees也同樣中等(79-84% conv.，53-56% ee)，且2a的產率仍然較差(17-32%)。然后，在該反應中選擇具有3,5-di-tBu-4-OMe-Ph(DTBM)基團的(R)-DTBM-MeOBIPHEP，(R)-DTBM-SegPhos和(R)-DTBM-GarPhos作為反應配體時，較大的給電子基團提高了金屬催化劑的活性。這三種配體顯著提高了不對稱氫化反應的效果(87-95% conv., 63-88% yields, 81-93% ees)。使用(R)-DTBM-GarPhos作為手性配體獲得了最好的結果，得到目標產物的ee為93%，轉化率為95%，產率為88%。

Table 1.Optimization of reaction conditions.[a]

[a]Conditions: 1a (0.2 mmol), CuTc/ligand (2 mol%), H2 (50 bar), iPrOH (2.0 mL), K2CO3 (10 mol%), 50 oC,24 h. [b] Conversions were calculated from 1H NMR spectra. [c] Yields were calculated from 1H NMR spectrausing an external standard (mesitylene). [d] The ee values were determined by HPLC using chiral columns.The absolute configuration of product 2a was assigned to be R according to literatures.[2] [e] 70 bar H2.CuTc:Copper(I) thiophene-2-carboxylate.

作者結合NMR和HRMS對反應中的副產物進行分析，發現其中沒有完全氫化或僅有C=C雙鍵被還原的副產物生成，而是反應中生成了底物1a的多種聚合物(二聚體到五聚體)的混合物。另外，在沒有H2的情況下，用NaOtBu代替體系中的Cu-H，也會產生類似的聚合物副產物(二聚體到七聚體)。這些結果表明，Cu-H催化劑不僅可以催化羰基的對映選擇性還原，也會作為堿促進底物聚合(Scheme 1)。

Scheme 1. The proposed mechanism of by-product formation

基于以上對生成副產物的機理研究，作者設想可以通過改變反應條件來提高氫化速率，減少聚合副產物的形成來優化該反應。因此，對氫氣壓力、反應溫度、堿、溶劑等加氫反應條件進行研究，發現只有增加氫氣壓力才有利于提高產率。條件篩選的結果顯示，以2 mol%的CuTc-(R)-DTBM-GarPhos為手性催化劑，10 mol%的K2CO3為堿，iPrOH為溶劑，在70 bar的H2壓力且反應溫度為50 ℃時，反應能獲得了93% ee, 99% conv.和94% yield的最佳結果。

在獲得最優的反應條件后，作者對選擇性氫化體系的底物范圍進行了考察(Scheme 2)。首先，對于含有苯基和苯基上單取代的底物(2a-2l)，雖然反應獲得的收率不一樣(30-99% yields)，但是在對映選擇性上都可以獲得良好的結果(92-96% ees)。對于具有供電子基團(如Me和OMe取代基，2b-g)的底物，無論取代基位于鄰、間、對的任意位置，反應均得到良好至優異的產率(85-99% yields)。當取代基改變為吸電子基(如F、Cl和Br)時，鄰位取代基底物的產率較好(2h-j, 80-90% yields)，而苯基間位或對位為吸電子基時，由于形成聚合物副產物，產率較差(2k和2l, 3-F和4-F,分別為30% yield和66% yield；3-Br、4-Br和4-Cl為11-47% yields)。這是因為苯基間位或對位上的吸電子基團有利于α,β-不飽和環外戊酮的C=O鍵上α-碳陰離子的形成，生成更多的聚合物，從而降低目標產物的收率。鄰位上有吸電子取代基的底物收率高，可歸因于空間位阻導致底物的苯基和共軛C=C雙鍵不共面，有利于C=O基團的氫化。其次，具有兩個取代基的底物也具有良好的反應效果(2m, 2n, 93% ee和95% ee, 98% yield和80% yield)。沒有鄰位取代基的3,4,5-三甲氧基底物具有更好的對映選擇性和收率(2o，95% ee, 86% yield)。2,4,6-三甲基雙鄰位取代底物得到的產物為(S)-構型，具有86% ee和71% yield。這種底物可能受到鄰位雙取代基位阻的影響，因而獲得與其它產物手性相反的產物。接著，對于稠環和雜環底物，該反應也具有優異的對映選擇性和良好的收率(2q-t, 90-94% ees和 86-94% yields)。通過重結晶方法提純2r，能得到99%光學純的(R)-2r產物(82% yield)。然后，烷基底物也獲得了較好的反應效果(2u, 84% ee和82% yield)。另外，六元環或四元環底物的反應效果適中(產率分別為2v、2w、85%、63% ee和98%、74% yield)。最后，作者還研究了一種線性鏈狀底物2x，獲得了的良好收率和對映選擇性(93% ee和86% yield)。

Scheme 2. Substrate scope of α,β-unsaturated ketones 1. Conditions: 1 (0.2 mmol), CuTc/(R)-DTBM-GarPhos (2 mol%), H2 (70 bar), iPrOH (2.0 mL), K2CO3 (10 mol%), 50 oC, 24 h. Isolated yields. The ee values were determined by HPLC using chiral columns.

為了驗證反應的實用性，在1 mol %的催化劑條件下，底物1g能夠實現克級規模的催化反應，盡管需要較高的H2壓力和稍長的反應時間，但可以獲得96% yield和93% ee (Scheme 3I)。相應產物2g可通過酯化和格氏反應轉化為手性環外烯丙基戊烷3(Scheme 3II)。此外，用Pd/C還原2g，然后使用制備柱色譜分離，可以獲得完全氫化的產物(1R,2R)-4(60% ee和90% yield)。這種手性環戊醇是幼年激素類似物的前體(Scheme 3 III)。產物2a中的C=C不飽和鍵也可被m-CPBA氧化得到β,γ-環氧化合物5 (Scheme 3 IV)。此外，以(S)-DTBM-GarPhos為手性配體，將模板底物1a氫化得到(S)-2a，再用上述Pd/C法進一步得到可作為KR1C1抑制劑的(1S,2S)-6(Scheme 3V)。同樣，在相同的催化氫化條件下，含有p-Br基團的底物1y可以反應得到Ioxoprofen的關鍵活性中間體(S)-2y (Scheme 3VI)。

Scheme 3. Gram scale preparation and further transformations of chiral exocyclic allylic pentanols. [a] 2g (0.4 mmol), Ac2O (1.2 equiv.), Et3N (1.1 equiv.), DMAP (0.1 equiv.), DCM (10 mL), 0 oC, 6 h; [b] 2g-1 (0.38 mmol), MeMgBr (2.5 equiv.), CuCl (0.2 equiv.), THF (4 mL), 0 oC, 10 h; [c] 1a (0.2 mmol), CuTc (2 mol %), (S)-DTBM-GarPhos (2 mol %), H2 (70 bar), K2CO3 (10 mol %), iPrOH (2 mL), 50 oC, 24 h. [d] 1y (2.0 mmol), CuTc (2 mol %), (S)-DTBM-GarPhos (2 mol %), H2 (90 bar), K2CO3 (10 mol %), iPrOH (12 mL), 50 oC, 48 h.

為了探究催化氫化機理，作者對底物1a進行了氘代實驗研究(Scheme 4)?？刂齐磻煌耆D化，便于檢測產物和殘留底物的氘代情況。當反應在iPrOH中和D2氣氛下進行時，氘僅位于產物的手性碳(1.00 D)上，而非其相鄰碳上(Scheme 4a)。這表明氫化反應只發生在底物的羰基酮上。當實驗在iPrOD中和H2氣氛下進行時，產物的手性碳上沒有發現氘原子，而在產物/底物中相鄰的碳上觀察到部分氘原子(分別為1.25 D和1.47 D，Scheme 4b)。當實驗在iPrOD和D2的條件下進行時，產物和殘留底物的鄰位碳上的氘代率分別為1.55 D和1.80 D(Scheme 4c)。與產物相比，殘留底物的氘代比率更高，說明底物的烯醇互變比氫化更快。

Scheme 4. The deuterium-labelling experiments of 1a. Yields were calculated from 1H NMR spectra.

接下來，為了進一步研究反應中的選擇性和立體誘導機制，作者計算了Cu(I)催化循環機理(Figure 2a)。吉布斯自由能圖如Figure 2b所示。Cu(I)-H物質I與底物1a配位產生兩種中間體lla和llb，其能量分別為5.7和1.9 kcal/mol。隨后，Cu(I)-H通過過渡態TS(S)和TS(R)向酮羰基遷移插入，生成中間體IIIa和IIIb，反應活化能分別高達12.5和8.8 kcal/mol。此步計算自由能差為3.7 kcal/mol，有利于R對映體生成。這些結果表明，上述遷移插入是決定速率和對映選擇性控制的步驟。同時，產物的生成伴隨著Cu-H的再生，且該反應具有正的吉布斯自由能(從IVb開始，+3 kcal/mol或從IVa開始，+3.6 kcal/mol)，不利于Cu-H的再生。這表明較高的H2壓力可以促進化學平衡向生成Cu-H的方向進行，從而提高反應效應，與實驗數據相符。又因為H2異裂過程中過渡態的能量較低，因此，較高的H2壓力能通過熱力學方式促進反應，而非動力學方式。此外，當配體為(R)-GarPhos時，計算得到的自由能差為2.5 kcal/mol (Ea,R = 14.2 kcal/mol, Ea,S = 11.7 kcal/mol)，這與CuTc/(R)-GarPhos作為催化劑時觀察到的較低的對映選擇性和活性(56% ee, 79% conv.)一致。根據DFT預測，上述3.7 kcal/mol的能量差對應99.4% ee, 2.5 kcal/mol對應96.0% ee。雖然這些數值在與實驗結果(ee分別為93%和56%)無法定量匹配，但是DFT計算提供了大位阻的配體對于對映選擇性趨勢的準確定性預測。

Figure 2. a) Proposed mechanism. b) Computed catalytic routes and the transition states. Relative Gibbs free energies in kcal/mol are shown (PBE0/def2tzvp/SMD(iPrOH, 323.15 K, 1 atm)

其次，計算結果也表明，H2絡合和異裂生成產物以及再生催化劑(III-IV-TS2-TM)的過程具有較遷移插入步驟更低的活化能。在對立體決定步驟的分析中，如Figure3所示，最優的過渡態結構TS(R)和TS(S)能通過催化劑和底物之間的多重色散相互作用（MADI）得到穩定，從而提高了反應活性。AIM分析表明這種相互作用在TS(S)中的數量少于TS(R)中，同時鍵臨界點電子密度也暗示TS(R)具有更強的相互作用。另一方面，對小位阻配體(R)-GarPhos的分析表明，其形成的TSa中弱相互作用很少(分別為6個和5個)，可能是其轉化率和化學選擇性較低(79% conv.，32% yield)的原因之一。此外，作者利用基于Hirshfeld劃分的IGMH對TS(R)和TS(S)中底物與Cu-H之間的弱相互作用進行了可視化分析，其等值面的取值為0.06。如Figure 4a所示，與TS(S)相比，TS(R)中相互作用數量更多、強度更強。大而廣的綠色等值面表明TS(R)具有更多的π-π相互作用和C-H···H-C相互作用。

Figure 3.The structures of TS(R) and TS(S). For the non-covalent weak interatomic interactions: C-H···H-C (yellow), C-H···O (yellow), CuH···π (violet), Cu···O coordination bond (green). Green ball: Cu atom; orange ball: P atom; red ball: O atom; black ball: C atom; gray ball: H atom.

作者還利用EDA定量分析了TS(R)和TS(S)中底物與Cu-H之間的弱相互作用和變形能。首先，此過渡態中底物和金屬催化劑的總結合能均為正，這與DFT計算的結果一致（II的能量大于Ι的能量）。顯然，這表明大的(R)-DTBM-Garphos配體由于其位阻作用，會在一定程度上抑制Cu-H與底物的結合。然而，配體的叔丁基也會通過色散相互作用(如C-H··H-C相互作用)來穩定過渡態（Edisp.）。Figure 4b中，顯著的Edisp.也表明C-H···H-C相互作用進一步主導了底物和金屬催化劑之間的弱相互作用(Edisp.< ind.)。在Edisp和其他能量的作用下，TS(R)的Etotal小于TS(S)，與實驗結果符合。

Figure 4. Independent gradient model based on Hirshfeld partition (IGMH) and energy decomposition analysis (EDA). a), IGMH analysis of the secondary interactions between substrates and Cu-H species in TS(R) (left) and TS(S) (right). The black atoms are C, white atoms are H, red atoms are O, cyan atoms are Cu, and yellow atoms are P. b), EDA analysis to decompose the secondary interactions and the distortion energy between substrates and Cu-H species in TS(R) and TS(S). The total interaction energy, marked as Etotal, was divided into six parts: the electrostatic interaction (Eele.), the exchange repulsion interaction (Eex.), the induction interaction (Eind.), the dispersion interaction (Edisp.), the distortion of substrate (Edist.(sub)), and the distortion of metal complex (Edist.(cat)).

總結

綜上所述，銅催化選擇性不對稱氫化α,β-不飽和環外戊酮合成手性環外烯丙基戊醇具有良好的對映選擇性和收率。該反應可以在克級規模上進行，產物可進一步應用于幾種有用的手性產物的合成。通過氘代實驗和對照實驗對氫化機理進行了研究，結果表明，底物中只有C=O雙鍵被選擇性還原，而底物中烯醇互變形成的C=C雙鍵的速度雖然比C=O雙鍵的氫化速度快，但沒有C=C雙鍵被氫化。DFT計算及其IGMH和EDA分析表明，催化劑和底物之間的多重色散相互作用發揮了關鍵作用，降低了反應能壘，減少了副反應的發生。上述研究成果近期發表在Angew. Chem. Int. Ed上，上海交通大學化工學院博士生管靜為第一作者，上海交通大學張萬斌教授為該論文的通訊作者。

文獻詳情：

Jing Guan, Jianzhong Chen, Yicong Luo, Lisen Guo, Wanbin Zhang*. Copper-Catalyzed Chemoselective Asymmetric Hydrogenation of C=O Bonds of Exocyclic α,β-Unsaturated Pentanones. Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202306380.https://doi.org/10.1002/anie.202306380