欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

光學(xué)活性的環(huán)外烯丙基戊醇及其衍生物不僅是生物活性分子的重要片段，而且由于其烯烴和羥基官能團(tuán)易于衍生，也是有機(jī)合成中重要中間體(Figure 1a)。因此，這類手性化合物的不對稱合成引起了廣泛的關(guān)注。其中，以氫氣為氫源的過渡金屬催化α,β-不飽和環(huán)外戊酮的C=O鍵的化學(xué)選擇性均相不對稱催化氫化，因其效率高、污染少且易于工業(yè)化應(yīng)用而成為一種最有效的合成方法之一。20世紀(jì)60年代以來，過渡金屬催化的不對稱氫化反應(yīng)取得了重大進(jìn)展。許多優(yōu)異的化學(xué)選擇性不對稱氫化反應(yīng)已經(jīng)被報(bào)道，然而，一些重要的挑戰(zhàn)仍未解決。在該領(lǐng)域的許多重要進(jìn)展中，α,β-不飽和環(huán)外戊酮的不對稱氫化主要是選擇性氫化C=C鍵合成α-手性環(huán)戊酮。直到2010年，周其林院士團(tuán)隊(duì)首次利用Ir -手性螺環(huán)胺基膦催化劑，對α,β-不飽和環(huán)外戊酮的C=O鍵進(jìn)行了有效的化學(xué)選擇性不對稱氫化，得到手性環(huán)外烯丙基戊醇。最近，張萬斌課題組和呂輝課題組相繼開發(fā)了Ru和Ir配合物，也成功應(yīng)用于上述化學(xué)選擇性不對稱氫化反應(yīng)，取得了優(yōu)異的效果(Figure1b)。

近年來，與稀有過渡金屬催化劑相比，豐產(chǎn)過渡金屬催化劑因其價(jià)格低廉，環(huán)境友好，在不對稱氫化中得到越來越廣泛的應(yīng)用。這一趨勢符合當(dāng)前可持續(xù)發(fā)展的要求。目前已經(jīng)開發(fā)出了錳、鐵、鈷、鎳等多種催化劑，在不對稱氫化方面取得了一些優(yōu)異的成果。然而，使用銅作為氫化催化劑受到較少的關(guān)注，盡管它已廣泛應(yīng)用于其他不對稱反應(yīng)，如銅催化的不對稱加成、不對稱取代和不對稱氫胺化等，但在均相不對稱氫化反應(yīng)中只有少數(shù)令人滿意的結(jié)果被報(bào)道。

Figure 1. a)Representative optically active exocyclic allylic pentanols scaffolds; b) Transition metal catalyzed chemoselective asymmetric hydrogenation of exocyclic α,β-unsaturated pentanones.

上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院張萬斌教授團(tuán)隊(duì)近期一直致力于豐產(chǎn)金屬催化的不對稱氫化研究(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989; Nat. Chem. 2022, 14, 920; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202303488)。最近，他們在過渡金屬催化不對稱氫化的研究中發(fā)現(xiàn)了催化劑與底物之間CH···HC弱吸引相互作用的協(xié)同催化效應(yīng)，該作用也被稱為多重色散相互作用(MADI) (Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; iScience2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nature Chem. 2022, 14, 920; Co: Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990)。事實(shí)上，在酶、有機(jī)和金屬催化的不對稱反應(yīng)中，多重色散相互作用在影響反應(yīng)活性和立體選擇性方面發(fā)揮著重要作用。采用該策略可以顯著降低氫化過程中關(guān)鍵過渡態(tài)的反應(yīng)能，從而提高催化劑活性。在某些情況下，不同程度的MADI效應(yīng)可以有效地控制反應(yīng)的對映選擇性。根據(jù)上述MADI策略，張萬斌教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了幾種由活性較低的豐產(chǎn)過渡金屬(Ni, Co)催化的新的高效不對稱氫化體系。作者設(shè)想這一機(jī)制也可以應(yīng)用于豐產(chǎn)金屬銅催化不對稱氫化，以提高其催化效果。因此，本文中，他們報(bào)道了一種基于MADI效應(yīng)的高效Cu催化的α,β-不飽和環(huán)外戊酮的化學(xué)選擇性不對稱氫化反應(yīng)，得到了一系列手性環(huán)外烯丙基戊醇，并取得了優(yōu)異的結(jié)果(Figure1b)。

作者選擇(E)-2-芐基環(huán)戊烷-1-酮(1a)作為模型底物，在50 ℃、50 bar H2壓力下，在iPrOH中進(jìn)行Cu催化的不對稱氫化反應(yīng)(Table 1)。首先，配體篩選中，使用常見的軸手性配體(R)-BINAP、(R)-MeO-BIPHEP、(R)-SegPhos和(R)-GarPhos時(shí)，(R)-BINAP的轉(zhuǎn)化率、2a的產(chǎn)率和對映體選擇性較差(43% conv., 16% yield，45% ee)，同時(shí)伴隨大量副產(chǎn)物生成。其他三種配體(R)-MeO-BIPHEP、(R)-SegPhos和(R)-GarPhos的轉(zhuǎn)化率和ees也同樣中等(79-84% conv.，53-56% ee)，且2a的產(chǎn)率仍然較差(17-32%)。然后，在該反應(yīng)中選擇具有3,5-di-tBu-4-OMe-Ph(DTBM)基團(tuán)的(R)-DTBM-MeOBIPHEP，(R)-DTBM-SegPhos和(R)-DTBM-GarPhos作為反應(yīng)配體時(shí)，較大的給電子基團(tuán)提高了金屬催化劑的活性。這三種配體顯著提高了不對稱氫化反應(yīng)的效果(87-95% conv., 63-88% yields, 81-93% ees)。使用(R)-DTBM-GarPhos作為手性配體獲得了最好的結(jié)果，得到目標(biāo)產(chǎn)物的ee為93%，轉(zhuǎn)化率為95%，產(chǎn)率為88%。

Table 1.Optimization of reaction conditions.[a]

[a]Conditions: 1a (0.2 mmol), CuTc/ligand (2 mol%), H2 (50 bar), iPrOH (2.0 mL), K2CO3 (10 mol%), 50 oC,24 h. [b] Conversions were calculated from 1H NMR spectra. [c] Yields were calculated from 1H NMR spectrausing an external standard (mesitylene). [d] The ee values were determined by HPLC using chiral columns.The absolute configuration of product 2a was assigned to be R according to literatures.[2] [e] 70 bar H2.CuTc:Copper(I) thiophene-2-carboxylate.

作者結(jié)合NMR和HRMS對反應(yīng)中的副產(chǎn)物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中沒有完全氫化或僅有C=C雙鍵被還原的副產(chǎn)物生成，而是反應(yīng)中生成了底物1a的多種聚合物(二聚體到五聚體)的混合物。另外，在沒有H2的情況下，用NaOtBu代替體系中的Cu-H，也會產(chǎn)生類似的聚合物副產(chǎn)物(二聚體到七聚體)。這些結(jié)果表明，Cu-H催化劑不僅可以催化羰基的對映選擇性還原，也會作為堿促進(jìn)底物聚合(Scheme 1)。

Scheme 1. The proposed mechanism of by-product formation

基于以上對生成副產(chǎn)物的機(jī)理研究，作者設(shè)想可以通過改變反應(yīng)條件來提高氫化速率，減少聚合副產(chǎn)物的形成來優(yōu)化該反應(yīng)。因此，對氫氣壓力、反應(yīng)溫度、堿、溶劑等加氫反應(yīng)條件進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)只有增加氫氣壓力才有利于提高產(chǎn)率。條件篩選的結(jié)果顯示，以2 mol%的CuTc-(R)-DTBM-GarPhos為手性催化劑，10 mol%的K2CO3為堿，iPrOH為溶劑，在70 bar的H2壓力且反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí)，反應(yīng)能獲得了93% ee, 99% conv.和94% yield的最佳結(jié)果。

在獲得最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者對選擇性氫化體系的底物范圍進(jìn)行了考察(Scheme 2)。首先，對于含有苯基和苯基上單取代的底物(2a-2l)，雖然反應(yīng)獲得的收率不一樣(30-99% yields)，但是在對映選擇性上都可以獲得良好的結(jié)果(92-96% ees)。對于具有供電子基團(tuán)(如Me和OMe取代基，2b-g)的底物，無論取代基位于鄰、間、對的任意位置，反應(yīng)均得到良好至優(yōu)異的產(chǎn)率(85-99% yields)。當(dāng)取代基改變?yōu)槲娮踊?如F、Cl和Br)時(shí)，鄰位取代基底物的產(chǎn)率較好(2h-j, 80-90% yields)，而苯基間位或?qū)ξ粸槲娮踊鶗r(shí)，由于形成聚合物副產(chǎn)物，產(chǎn)率較差(2k和2l, 3-F和4-F,分別為30% yield和66% yield；3-Br、4-Br和4-Cl為11-47% yields)。這是因?yàn)楸交g位或?qū)ξ簧系奈娮踊鶊F(tuán)有利于α,β-不飽和環(huán)外戊酮的C=O鍵上α-碳陰離子的形成，生成更多的聚合物，從而降低目標(biāo)產(chǎn)物的收率。鄰位上有吸電子取代基的底物收率高，可歸因于空間位阻導(dǎo)致底物的苯基和共軛C=C雙鍵不共面，有利于C=O基團(tuán)的氫化。其次，具有兩個(gè)取代基的底物也具有良好的反應(yīng)效果(2m, 2n, 93% ee和95% ee, 98% yield和80% yield)。沒有鄰位取代基的3,4,5-三甲氧基底物具有更好的對映選擇性和收率(2o，95% ee, 86% yield)。2,4,6-三甲基雙鄰位取代底物得到的產(chǎn)物為(S)-構(gòu)型，具有86% ee和71% yield。這種底物可能受到鄰位雙取代基位阻的影響，因而獲得與其它產(chǎn)物手性相反的產(chǎn)物。接著，對于稠環(huán)和雜環(huán)底物，該反應(yīng)也具有優(yōu)異的對映選擇性和良好的收率(2q-t, 90-94% ees和 86-94% yields)。通過重結(jié)晶方法提純2r，能得到99%光學(xué)純的(R)-2r產(chǎn)物(82% yield)。然后，烷基底物也獲得了較好的反應(yīng)效果(2u, 84% ee和82% yield)。另外，六元環(huán)或四元環(huán)底物的反應(yīng)效果適中(產(chǎn)率分別為2v、2w、85%、63% ee和98%、74% yield)。最后，作者還研究了一種線性鏈狀底物2x，獲得了的良好收率和對映選擇性(93% ee和86% yield)。

Scheme 2. Substrate scope of α,β-unsaturated ketones 1. Conditions: 1 (0.2 mmol), CuTc/(R)-DTBM-GarPhos (2 mol%), H2 (70 bar), iPrOH (2.0 mL), K2CO3 (10 mol%), 50 oC, 24 h. Isolated yields. The ee values were determined by HPLC using chiral columns.

為了驗(yàn)證反應(yīng)的實(shí)用性，在1 mol %的催化劑條件下，底物1g能夠?qū)崿F(xiàn)克級規(guī)模的催化反應(yīng)，盡管需要較高的H2壓力和稍長的反應(yīng)時(shí)間，但可以獲得96% yield和93% ee (Scheme 3I)。相應(yīng)產(chǎn)物2g可通過酯化和格氏反應(yīng)轉(zhuǎn)化為手性環(huán)外烯丙基戊烷3(Scheme 3II)。此外，用Pd/C還原2g，然后使用制備柱色譜分離，可以獲得完全氫化的產(chǎn)物(1R,2R)-4(60% ee和90% yield)。這種手性環(huán)戊醇是幼年激素類似物的前體(Scheme 3 III)。產(chǎn)物2a中的C=C不飽和鍵也可被m-CPBA氧化得到β,γ-環(huán)氧化合物5 (Scheme 3 IV)。此外，以(S)-DTBM-GarPhos為手性配體，將模板底物1a氫化得到(S)-2a，再用上述Pd/C法進(jìn)一步得到可作為KR1C1抑制劑的(1S,2S)-6(Scheme 3V)。同樣，在相同的催化氫化條件下，含有p-Br基團(tuán)的底物1y可以反應(yīng)得到Ioxoprofen的關(guān)鍵活性中間體(S)-2y (Scheme 3VI)。

Scheme 3. Gram scale preparation and further transformations of chiral exocyclic allylic pentanols. [a] 2g (0.4 mmol), Ac2O (1.2 equiv.), Et3N (1.1 equiv.), DMAP (0.1 equiv.), DCM (10 mL), 0 oC, 6 h; [b] 2g-1 (0.38 mmol), MeMgBr (2.5 equiv.), CuCl (0.2 equiv.), THF (4 mL), 0 oC, 10 h; [c] 1a (0.2 mmol), CuTc (2 mol %), (S)-DTBM-GarPhos (2 mol %), H2 (70 bar), K2CO3 (10 mol %), iPrOH (2 mL), 50 oC, 24 h. [d] 1y (2.0 mmol), CuTc (2 mol %), (S)-DTBM-GarPhos (2 mol %), H2 (90 bar), K2CO3 (10 mol %), iPrOH (12 mL), 50 oC, 48 h.

為了探究催化氫化機(jī)理，作者對底物1a進(jìn)行了氘代實(shí)驗(yàn)研究(Scheme 4)。控制氘代反應(yīng)不完全轉(zhuǎn)化，便于檢測產(chǎn)物和殘留底物的氘代情況。當(dāng)反應(yīng)在iPrOH中和D2氣氛下進(jìn)行時(shí)，氘僅位于產(chǎn)物的手性碳(1.00 D)上，而非其相鄰碳上(Scheme 4a)。這表明氫化反應(yīng)只發(fā)生在底物的羰基酮上。當(dāng)實(shí)驗(yàn)在iPrOD中和H2氣氛下進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)物的手性碳上沒有發(fā)現(xiàn)氘原子，而在產(chǎn)物/底物中相鄰的碳上觀察到部分氘原子(分別為1.25 D和1.47 D，Scheme 4b)。當(dāng)實(shí)驗(yàn)在iPrOD和D2的條件下進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)物和殘留底物的鄰位碳上的氘代率分別為1.55 D和1.80 D(Scheme 4c)。與產(chǎn)物相比，殘留底物的氘代比率更高，說明底物的烯醇互變比氫化更快。

Scheme 4. The deuterium-labelling experiments of 1a. Yields were calculated from 1H NMR spectra.

接下來，為了進(jìn)一步研究反應(yīng)中的選擇性和立體誘導(dǎo)機(jī)制，作者計(jì)算了Cu(I)催化循環(huán)機(jī)理(Figure 2a)。吉布斯自由能圖如Figure 2b所示。Cu(I)-H物質(zhì)I與底物1a配位產(chǎn)生兩種中間體lla和llb，其能量分別為5.7和1.9 kcal/mol。隨后，Cu(I)-H通過過渡態(tài)TS(S)和TS(R)向酮羰基遷移插入，生成中間體IIIa和IIIb，反應(yīng)活化能分別高達(dá)12.5和8.8 kcal/mol。此步計(jì)算自由能差為3.7 kcal/mol，有利于R對映體生成。這些結(jié)果表明，上述遷移插入是決定速率和對映選擇性控制的步驟。同時(shí)，產(chǎn)物的生成伴隨著Cu-H的再生，且該反應(yīng)具有正的吉布斯自由能(從IVb開始，+3 kcal/mol或從IVa開始，+3.6 kcal/mol)，不利于Cu-H的再生。這表明較高的H2壓力可以促進(jìn)化學(xué)平衡向生成Cu-H的方向進(jìn)行，從而提高反應(yīng)效應(yīng)，與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相符。又因?yàn)镠2異裂過程中過渡態(tài)的能量較低，因此，較高的H2壓力能通過熱力學(xué)方式促進(jìn)反應(yīng)，而非動(dòng)力學(xué)方式。此外，當(dāng)配體為(R)-GarPhos時(shí)，計(jì)算得到的自由能差為2.5 kcal/mol (Ea,R = 14.2 kcal/mol, Ea,S = 11.7 kcal/mol)，這與CuTc/(R)-GarPhos作為催化劑時(shí)觀察到的較低的對映選擇性和活性(56% ee, 79% conv.)一致。根據(jù)DFT預(yù)測，上述3.7 kcal/mol的能量差對應(yīng)99.4% ee, 2.5 kcal/mol對應(yīng)96.0% ee。雖然這些數(shù)值在與實(shí)驗(yàn)結(jié)果(ee分別為93%和56%)無法定量匹配，但是DFT計(jì)算提供了大位阻的配體對于對映選擇性趨勢的準(zhǔn)確定性預(yù)測。

Figure 2. a) Proposed mechanism. b) Computed catalytic routes and the transition states. Relative Gibbs free energies in kcal/mol are shown (PBE0/def2tzvp/SMD(iPrOH, 323.15 K, 1 atm)

其次，計(jì)算結(jié)果也表明，H2絡(luò)合和異裂生成產(chǎn)物以及再生催化劑(III-IV-TS2-TM)的過程具有較遷移插入步驟更低的活化能。在對立體決定步驟的分析中，如Figure3所示，最優(yōu)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)TS(R)和TS(S)能通過催化劑和底物之間的多重色散相互作用（MADI）得到穩(wěn)定，從而提高了反應(yīng)活性。AIM分析表明這種相互作用在TS(S)中的數(shù)量少于TS(R)中，同時(shí)鍵臨界點(diǎn)電子密度也暗示TS(R)具有更強(qiáng)的相互作用。另一方面，對小位阻配體(R)-GarPhos的分析表明，其形成的TSa中弱相互作用很少(分別為6個(gè)和5個(gè))，可能是其轉(zhuǎn)化率和化學(xué)選擇性較低(79% conv.，32% yield)的原因之一。此外，作者利用基于Hirshfeld劃分的IGMH對TS(R)和TS(S)中底物與Cu-H之間的弱相互作用進(jìn)行了可視化分析，其等值面的取值為0.06。如Figure 4a所示，與TS(S)相比，TS(R)中相互作用數(shù)量更多、強(qiáng)度更強(qiáng)。大而廣的綠色等值面表明TS(R)具有更多的π-π相互作用和C-H···H-C相互作用。

Figure 3.The structures of TS(R) and TS(S). For the non-covalent weak interatomic interactions: C-H···H-C (yellow), C-H···O (yellow), CuH···π (violet), Cu···O coordination bond (green). Green ball: Cu atom; orange ball: P atom; red ball: O atom; black ball: C atom; gray ball: H atom.

作者還利用EDA定量分析了TS(R)和TS(S)中底物與Cu-H之間的弱相互作用和變形能。首先，此過渡態(tài)中底物和金屬催化劑的總結(jié)合能均為正，這與DFT計(jì)算的結(jié)果一致（II的能量大于Ι的能量）。顯然，這表明大的(R)-DTBM-Garphos配體由于其位阻作用，會在一定程度上抑制Cu-H與底物的結(jié)合。然而，配體的叔丁基也會通過色散相互作用(如C-H··H-C相互作用)來穩(wěn)定過渡態(tài)（Edisp.）。Figure 4b中，顯著的Edisp.也表明C-H···H-C相互作用進(jìn)一步主導(dǎo)了底物和金屬催化劑之間的弱相互作用(Edisp.< ind.)。在Edisp和其他能量的作用下，TS(R)的Etotal小于TS(S)，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合。

Figure 4. Independent gradient model based on Hirshfeld partition (IGMH) and energy decomposition analysis (EDA). a), IGMH analysis of the secondary interactions between substrates and Cu-H species in TS(R) (left) and TS(S) (right). The black atoms are C, white atoms are H, red atoms are O, cyan atoms are Cu, and yellow atoms are P. b), EDA analysis to decompose the secondary interactions and the distortion energy between substrates and Cu-H species in TS(R) and TS(S). The total interaction energy, marked as Etotal, was divided into six parts: the electrostatic interaction (Eele.), the exchange repulsion interaction (Eex.), the induction interaction (Eind.), the dispersion interaction (Edisp.), the distortion of substrate (Edist.(sub)), and the distortion of metal complex (Edist.(cat)).

總結(jié)

綜上所述，銅催化選擇性不對稱氫化α,β-不飽和環(huán)外戊酮合成手性環(huán)外烯丙基戊醇具有良好的對映選擇性和收率。該反應(yīng)可以在克級規(guī)模上進(jìn)行，產(chǎn)物可進(jìn)一步應(yīng)用于幾種有用的手性產(chǎn)物的合成。通過氘代實(shí)驗(yàn)和對照實(shí)驗(yàn)對氫化機(jī)理進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，底物中只有C=O雙鍵被選擇性還原，而底物中烯醇互變形成的C=C雙鍵的速度雖然比C=O雙鍵的氫化速度快，但沒有C=C雙鍵被氫化。DFT計(jì)算及其IGMH和EDA分析表明，催化劑和底物之間的多重色散相互作用發(fā)揮了關(guān)鍵作用，降低了反應(yīng)能壘，減少了副反應(yīng)的發(fā)生。上述研究成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed上，上海交通大學(xué)化工學(xué)院博士生管靜為第一作者，上海交通大學(xué)張萬斌教授為該論文的通訊作者。

文獻(xiàn)詳情：

Jing Guan, Jianzhong Chen, Yicong Luo, Lisen Guo, Wanbin Zhang*. Copper-Catalyzed Chemoselective Asymmetric Hydrogenation of C=O Bonds of Exocyclic α,β-Unsaturated Pentanones. Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202306380.https://doi.org/10.1002/anie.202306380