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       天然產物全合成一直是有機化學和藥物化學的重要發展領域，也是世界化學界搶占的制高點之一。一方面，天然產物全合成研究極大推動了新反應、新方法、新策略、新理論的發展；另一方面，化學家通過全合成可以獲取自然界中含量極低的活性天然產物及其類似物，為藥物化學、化學生物學等研究提供物質基礎。此外，天然產物全合成是衡量一個國家合成化學發展水平的主要標志，對于培養有機合成與藥物研究創新人才具有深遠的戰略意義。天然產物及其衍生物一直以來都是創新藥物的主要來源，也是生物醫學研究的重要工具分子。目前，近乎60%的臨床應用藥物都直接或間接來源于天然產物，如抗癌藥物紫杉醇，免疫抑制劑雷帕霉素，心臟病藥物地高辛，抗瘧藥物青蒿素等。李闖創教授課題組一直致力于活性天然產物全合成，發展了獨特的[5+2]反應，近期工作如下：

1. [5+2]新突破：首次全合成生物堿DaNB

天然產物Daphnillonin B（DaNB），是從虎皮楠科植物Daphniphyllum longeracemosa的葉子和嫩枝中分離出來的虎皮楠生物堿，具有新穎的[7-6-5-7-5-5]-六環骨架結構，含有兩個七元中環的并環結構、獨特的[4.3.1]橋環骨架（圖1）。該分子含有8個手性中心，其中包括兩個季碳中心，因此該分子具有很大的合成挑戰性。由于DaNB從天然產物中提取的量非常有限，這極大地限制了它的進一步的抗腫瘤活性研究。所以亟待開發DaNB的高效全合成方法。李闖創教授團隊以廉價易得的鄰甲酚為起始原料，成功實現了(±)-和 (–)-DaNB的首次全合成。其關鍵策略包括：溫和的[5+2]環加成反應、Pauson–Khand 反應、仿生的Wagner-Meerwein重排反應。這一工作為Calyciphylline A類和Daphnicyclidin類生物堿的全合成提供了新策略與借鑒，同時為Calyciphylline A類生物堿到Daphnicyclidin類生物堿的生源轉化提供了新思路，并對后續的抗腫瘤活性研究提供了重要的物質基礎。

圖1. Daphnillonin B的首次全合成。圖片來源：JACS

南科大化學系高級研究學者鄒云彭和南科大2020級碩士研究生賴正林為該論文的共同第一作者，研究助理張萌衛、南科大博士研究生彭建釗和研究助理寧帥對該論文也做出了重要貢獻。李闖創為本論文的唯一通訊作者，南科大為論文第一單位。

2. [5+2]新征程：首次全合成生物堿Daphgraciline

天然產物Daphgraciline是Yuzurine類型生物堿家族的代表性分子之一，該分子于1980年由Yamamura課題組首次從Daphniphyllum gracile Gage的樹皮中分離得到，它含有一個空間上擁擠的[6-7-5-5-6]五環骨架，同時還具有一個獨特的氮雜[4.3.1]橋環環系，一個罕見的含有半縮酮的螺環結構，以及兩個共軛的四取代雙鍵，還具有多個手性中心，包括2個相鄰的全碳季碳中心（圖2）。因此，天然產物Daphgraciline的全合成極具挑戰性。李闖創教授課題組采用課題組首創的、特色鮮明的新型[5+2]環加成等反應為關鍵策略，實現了虎皮楠Yuzurine類生物堿Daphgraciline的首次全合成。該合成工作為今后合成其它Yuzurine類型虎皮楠生物堿打下了堅實的基礎。

圖2. Daphgraciline的首次全合成。圖片來源：JACS

南科大2017級博士研究生李立軒和研究副教授閔龍為該論文的共同第一作者，南科大2020級碩士研究生姚天冰、南科大2019級本科生季舒嘯、高級研究學者喬創和研究助理田沛霖也做出了重要貢獻。李闖創為本論文的通訊作者。

3. [5+2]新篇章：首次全合成甾體Bufogargarizins

甾體Bufogargarizins A和B，是暨南大學葉文才教授課題組，于2010年從中華大蟾蜍的毒液中分離、鑒定的類固醇天然分子。從結構上來看，Bufogargarizins A和B分別具有獨特的[7-5-6-5]和[5-7-6-5]四環核心骨架結構（圖3），這也是從蟾蜍源甾體中首次發現的具有重排A/B環系的天然分子。此外，Bufogargarizins A和B具有很高的氧化態，含有10個手性中（其中3個季碳中心）。這些結構特點表明Bufogargarizins A和B的全合成極具挑戰性。然而，Bufogargarizins A和B的自然來源比較匱乏，尚無全合成報道，因而限制了它們廣泛的生物活性研究。李闖創教授團隊首次利用VECP [5+2]反應高效構建了[7-5-6-5]四環骨架，并通過一系列的官能團轉化，完成了Bufogargarizin A 的首次不對稱全合成。同時，通過新穎的retro aldol/跨環aldol串聯反應，實現[7-5-6-5]環系到[5-7-6-5]環系的重組轉化，進而完成了Bufogargarizin B 的首次不對稱全合成。該研究成果可以為今后合成其它具有類似特征的甾體類天然產物提供重要的借鑒，為進一步的生物學研究打下了堅實的基礎，也為后繼開展創新藥物的進一步藥物化學研究奠定了基礎。

圖3. Bufogargarizins A和B的首次全合成。圖片來源：JACS

南科大2019級博士研究生鐘李平為該論文的第一作者，南科大2022級碩士研究生馮銳和2019級碩士研究生王晶晶對該論文也做出了重要貢獻。李闖創為本論文的唯一通訊作者，南科大為論文第一單位。

值得一提的是，李闖創教授課題組首創的新型[5+2]反應具有獨特性、普適性、實用性（Acc. Chem. Res. 2020, 53,703），以該反應作為關鍵策略，此前已成功應用于多個挑戰性極高的活性天然產物全合成中，比如：具有雙環[4.4.1]橋環體系的甾體Cyclocitrinol的首次全合成（JACS,2018, 140, 5365）、具有高張力橋頭雙鍵的二倍半萜Cerorubenic acid-III的首次全合成（JACS,2019, 141, 2872）、具有[5.3.1]橋環體系的明星二萜分子Vinigrol的最短全合成（JACS,2019, 141, 15773）。

以上研究均得到了國家杰出青年基金、深圳灣實驗室、深圳格拉布斯研究院的支持。

論文鏈接：

1、 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c03755 

2、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c09548 

3、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c13494