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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

羰基化合物的對映選擇性α-烷基化反應是有機合成中一種重要的轉化。常用的是在手性助劑存在下，烯醇化親核試劑與烷基鹵化物親電試劑的反應。1983年，Frejd課題組（Organometallics 1983, 2, 598.）報道了一種不同的方法，即鎳催化親電性的α-鹵代羰基化合物與芳基鋅親核試劑交叉偶聯反應。2005年，Gregory C. Fu課題組（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4594.）實現了該反應的對映選擇性轉化，并為α-烷基化酯和酰胺衍生物的催化對映選擇性合成奠定了基礎。事實上，在這些開創性研究的基礎上，化學家們還開發了一系列鎳催化親電性酯和酰胺衍生物與烯烴的反應（Figure 1A）。2022年，Gregory C. Fu課題組（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 14856.）進一步研究證明，原位生成的Reformansky型試劑可以對映選擇性的方式與烷基鹵化物進行偶聯反應（Figure 1B）。2023年，同濟大學徐濤課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2081.）報道了一種雙重鎳/光氧化還原催化非活化烷基鹵化物與α-鹵代硼酸酯的對映選擇性C(sp3)-C(sp3)還原交叉親電偶聯反應（Figure 1C）。同時，在電化學條件下，雙重脫羧交叉偶聯（dDCC）已成為構建Csp3-Csp3鍵一種強大的方法（Figure 1D）。近日，美國Scripps研究所Phil S. Baran課題組首次報道了一種衍生自易得烷基羧酸的氧化還原活性酯（RAEs）和丙二酸衍生物之間的對映和非對映選擇性雙重脫羧交叉偶聯反應（Figure 1D）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

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首先，作者以RAEs 1a與2作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以NiCl2·glyme（20 mol %）作為催化劑，L15（24 mol %）作為配體，MgBr2（2.0 equiv）與FeBr3（0.5 equiv）作為添加劑，LiBr作為電解質，Mg陽極和RVC陰極作為電極，在DMA溶劑中0 oC反應3 h，可以54%的收率得到產物3，ee為90%。

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在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列通過烷基羧酸衍生的RAEs，均可順利進行反應，獲得相應的產物3-20，收率為39-57%，ee為80-91%。其中，克級規模實驗，同樣能夠以48%的收率與90%ee得到產物3。值得注意的是，一系列活性的基團，如烯基、炔基、鹵素等，均與體系兼容。其次，一系列丙二酸衍生物衍生的RAEs，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物21-34，收率為34-61%，ee為84-91%。此外，該策略還可用于一些天然產物以及藥物分子的后期衍生化，獲得相應的產物25-42，收率為31-54%，ee為88-90%。然而，2和二級烷基羧酸的偶聯是不成功的（43）。對于丙二酸衍生的RAEs，二級芳基酰胺基團對于反應至關重要，如含有三級酰胺（44）、二級脂肪族酰胺（45）和酯（46）的底物，均未能有效的進行反應。

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緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 2）。首先，膽汁酸衍生物49之前是由市售的豬去氧膽酸47經15步反應制備，其中只有一個步驟形成關鍵的C-C鍵。相反，通過將dDCC應用于關鍵性中間體的合成，可將反應縮短至四步，總收率12.6%（Figure 2A）。同樣，吲哚砌塊54的合成涉及以Evans烷基化為特征的10步串聯過程。相比之下，以市售的53為初始底物，通過將dDCC應用于關鍵性中間體的合成，可將反應縮短至三步，總收率19.4%（Figure 2B）。其次，Penicitide A的全合成使用了由D-天冬氨酸55經12步制備簡單手性醇57的過程。相反，使用羧酸化合物56，通過將dDCC應用于關鍵性中間體的合成，可將反應縮短至三步，總收率19.1%（Figure 2C）。此外，Fluvirucinin B1的合成，涉及12步反應制備羧酸中間體61的過程。相比之下，通過將dDCC應用于關鍵性中間體的合成，可將反應縮短至三步，總收率21.5%（Figure 2D）。值得注意的是，在上述的四種情況下，可避免自燃、有毒試劑或昂貴過渡金屬的使用，以及許多官能團相互轉化、保護基團操作和氧化還原波動等問題。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應的機理進行了研究。首先，帶有單一手性配體的單體Ni-配合物是活性催化物種。CV研究表明，溶液中最易還原的物種是Ni-配體配合物。同時，觀察到兩個還原峰，可能分別歸因于Ni(II)/Ni(I)和Ni(I)/Ni(0)的還原電勢。在幾種情況下觀察到中等的收率，可能源于電性上不同的RAEs生成烷基自由基的速率不同導致。基于這一假設，微調兩種不同RAEs的NHPI單元的電子性質可能是提高收率的潛在策略。

總結

美國Scripps研究所Phil S. Baran課題組首次報道了一種對映選擇性雙重脫羧交叉偶聯反應。同時，該策略具有廣泛的底物范圍、良好的官能團兼容性、出色的對映選擇性等特點。其次，自由基交叉偶聯的立體化學過程可以通過明智的配體選擇來控制，它擴大了這一新興反應類別的范圍。這也為電催化不對稱轉化的發展提供了一個有用的先例。此外，簡單的反應條件、容易獲得的試劑和高對映選擇性的控制，再加上通過自由基反合成邏輯簡化合成的說明性實例，進一步表明該對映選擇性雙重脫羧交叉偶聯反應具有廣泛的適用性。

文獻詳情：

Yang Gao, Benxiang Zhang, Jiayan He, Phil S. Baran*. Ni-Electrocatalytic Enantioselective Doubly Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c03337