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與含有單一類型手性的分子相比，同時含有軸手性和中心手性的化合物也存在于許多生物活性分子中。其中最重要的類型之一是具有相鄰手性中心的手性聯烯類化合物，這包括了具有相鄰季碳手性中心的手性四取代聯烯。這一類型的分子盡管十分重要，但是卻沒有得到廣泛的關注。截至目前，已經有多種催化方法被用于合成具有相鄰手性中心的手性聯烯，然而鑒于單一的手性四取代聯烯或者季碳手性中心的構建本身具有挑戰性，含有相鄰季碳手性中心的手性四取代聯烯的不對稱構建因其擁擠的空間結構和復雜的手性種類而更加具有挑戰性，該類化合物的不對稱合成方法也依然處于初期發展階段(圖1a)。

圖1. 具有相鄰季碳手性中心的手性四取代聯烯的構建(圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

1-炔基酮亞胺是一類含有多個活性位點的重要合成子(α、β和γ)。對于該類底物γ位點的選擇性加成反應能夠得到聯烯胺類化合物，這類化合物因其可觀的抗逆轉錄病毒活性和合成應用而備受關注。近年來張萬斌教授團隊與麻生明院士團隊合作，利用雙手性金屬協同催化體系開展了系列聯烯化合物的不對稱催化合成研究(Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958-1964; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146)。近日，兩課題組進一步合作開發了一個雙銅催化體系，實現了首例過渡金屬催化的1-炔基酮亞胺的不對稱γ-加成反應，合成了具有相鄰季碳中心的手性四取代α-氨基聯烯酯類化合物(圖1b)。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

在最優的反應條件下，該催化反應能夠發生專一的γ-加成反應，兼容多種不同取代的1-炔基酮亞胺和α-取代氰基酯類底物，以優秀的收率和優異的對映和非對映選擇性獲得一系列具有相鄰季碳中心的手性四取代α-氨基聯烯酯(圖2和圖3)。

圖2. 1-炔基酮亞胺底物的拓展

圖3. 親核試劑的底物拓展

隨后，作者利用該方法成功實現了手性聯烯產物的克級制備并獲得了優秀的催化效果(圖4. a)。重要的是，作者利用標準條件結合使用格氏試劑首次實現了具有相鄰季碳手性中心的手性四取代聯烯的立體發散性合成(圖4. b)，這一結果得益于格氏試劑作為堿促進了聯烯結構的消旋化。另外該催化方法可以用來在生物活性分子雌酚酮及δ-生育酚中引入季碳中心和四取代聯烯結構 (圖4. c)，三甲基硅炔基取代的產物經過在不同溫度下脫除硅基可以保留聯烯結構或者得到關環產物，二者都能夠經過click反應得到進一步修飾 (圖4. d)。

圖4. 克級反應、產物的立體發散性合成和轉化

為了更加深入地了解反應機理，作者設計了一些控制實驗，并研究了反應的非線性效應和催化劑的動力學級數 (圖5)。控制實驗說明了1-炔基酮亞胺中的酯基和親核試劑中的氰基與金屬催化劑存在配位作用(圖5, a和b)。非線性效應實驗顯示銅催化劑存在正向非線性效應(圖5, c)，另外對于銅催化劑的動力學級數研究表明催化劑的反應級數為1.8級(圖5, d)。這些結果表明這一催化體系可能涉及到雙金屬催化過程。

圖5. 反應機理研究

最后，作者通過DFT計算研究了反應歷程(圖6)。計算表明反應經歷雙銅催化過程，即一分子銅催化劑與亞胺底物配位，另一分子銅催化劑與親核試劑配位。DFT計算預測的產物ee值和dr值與實驗值一致。對于過渡態TS2中分子間作用力的分析表明在(Sa,R)-TS2中存在大量的非共價鍵作用力，其中兩個催化劑配體之間的作用力(a 和 w)穩定了該過渡態，而Cu-H之間的作用力(m)對于維持銅原子四配位至關重要，這些作用力使得過渡態(Sa,R)-TS2的能量遠低于(Ra,S)-TS2 (圖7)。

圖6. DFT計算

圖7. 分子間作用力分析

總結

在該工作中，張萬斌教授團隊與麻生明院士團隊合作開發了一個雙銅催化體系，首次實現了過渡金屬催化的1-炔基銅亞胺的不對稱γ-加成反應，合成了具有相鄰季碳中心的手性四取代α-氨基聯烯酯類化合物，并利用該催化體系與格氏試劑相結合首次實現了該類化合物的立體發散性合成。上述研究工作近期發表于Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者為上海交通大學博士后盛成博士和凌征博士，通訊作者為上海交通大學張萬斌教授和上海有機所麻生明院士。

文獻詳情：

Cheng Sheng,+ Zheng Ling,+ Junzhe Xiao, Kai Yang, Fang Xie, Shengming Ma* and Wanbin Zhang*, Enantio- and Diastereoselective Synthesis of Chiral Tetrasubstituted α-Amino Allenoates Bearing a Vicinal All-Carbon Quaternary Stereocenter with Dual-Copper-Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202305680 .

課題組介紹：

張萬斌教授課題組： https://wanbin.sjtu.edu.cn/

麻生明院士課題組： https://masm.fudan.edu.cn/