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背景介紹

多奎烷是一類重要的碳環(huán)骨架，由多個(gè)五元環(huán)經(jīng)不同連接方式稠合組成，主要存在于萜類和類固醇結(jié)構(gòu)中。除了具有引人注目的生物學(xué)活性外，這些分子的多環(huán)結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)的復(fù)雜性也吸引了合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，并激發(fā)了許多創(chuàng)新策略和方法的產(chǎn)生。近五年來，作者致力于發(fā)展高效的角三奎烷骨架構(gòu)建新方法。最近，作者完成了在BCD環(huán)橋頭位置具有三個(gè)相鄰全碳季碳中心的四奎烷(?)-crinipellin家族分子的集群式全合成（Scheme 1a）。然而，對(duì)于大多數(shù)角三奎烷，如(+)-deisopropyltricycloisohumulone (2)、(?)-retigeranic acid A (3)、silphinenes和bipolarolides來說，其結(jié)構(gòu)中至少存在一個(gè)橋頭立體中心（尤其是C6位）為叔碳或氧雜季碳。因此，為加速這些分子的集群式合成并推動(dòng)后續(xù)的生物功能研究，發(fā)展新穎和更為實(shí)用的策略仍然十分必要。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

二倍半萜網(wǎng)肺酸(?)-retigeranic acid A (3)最早于1965年從喜馬拉雅西部山區(qū)的地衣Lobaria retigera中分離得到。該分子具有獨(dú)特的反式六氫茚酮稠合的角三奎烷結(jié)構(gòu)，其五環(huán)碳骨架含有8個(gè)手性中心，其中3個(gè)位于橋頭位置且為全碳季碳中心。由于在合成上具有較大的挑戰(zhàn)性，自分離以來僅有四例全合成報(bào)道：1985年，Corey課題組通過Diels?Alder反應(yīng)和De Mayo環(huán)加成實(shí)現(xiàn)了(±)-3的首次合成；Paquette課題組使用Claisen?Schmidt縮合和1,4-加成作為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了(?)-3的首次不對(duì)稱合成；此后不久，Hudlicky和Wender課題組分別報(bào)道了基于乙烯基環(huán)丙烷-環(huán)戊烯重排反應(yīng)和烯烴-芳烴間位光照環(huán)加成反應(yīng)的匯聚式路線；最近，楊震課題組利用Pauson?Khand環(huán)化反應(yīng)也完成了對(duì)其母核骨架的合成。本文中，作者采用一種與之前方法顯著不同的還原骨架重排策略實(shí)現(xiàn)了(?)-3的簡潔全合成。

圖文解析

作者對(duì)于(?)-retigeranic acid A (3)的逆合成分析涉及一系列骨架重排反應(yīng)（Scheme 1b）。在正向路線中，中間體7的雙環(huán)[3.2.1]辛烷骨架上C5和C6的兩個(gè)羰基通過分子內(nèi)還原偶聯(lián)形成環(huán)丙氧自由基6，隨后經(jīng)Dowd?Beckwith重排為5。為了實(shí)現(xiàn)這一具有挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化，需要優(yōu)先斷裂6中的C6-C7鍵而非C5-C6鍵。作者認(rèn)為，在C7位生成相對(duì)穩(wěn)定的三級(jí)烯丙基自由基會(huì)提供足夠的驅(qū)動(dòng)力，并決定斷鍵的區(qū)域選擇性。隨后，金屬螯絡(luò)合物5的偶姻重排反應(yīng)將形成所需的二奎烷（DE環(huán)）和C6位氧雜季碳，通過釋放環(huán)張力產(chǎn)生4，再經(jīng)脫氧以及Wolff縮環(huán)反應(yīng)得到具有C11-羧酸的五環(huán)骨架。最后，含有C3、C10相鄰兩個(gè)季碳中心的中間體7可通過氧化去芳構(gòu)化促進(jìn)（ODI-）的[5+2]環(huán)加成/頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)獲得。作者認(rèn)為，7結(jié)構(gòu)中?1,2-雙鍵的預(yù)先引入由于可避免C20-Me和C2β-H之間的潛在立體斥力作用，可能有助于達(dá)到預(yù)期的對(duì)映選擇性控制。因此，作者在提前開展了模型研究（Scheme 1c）：從烯基苯酚8出發(fā)，可通過ODI-[5+2]環(huán)化反應(yīng)以中等收率獲得單一構(gòu)型的異構(gòu)體9，該結(jié)果為后續(xù)的全合成研究提供了可行性基礎(chǔ)。

首先，作者使用雙環(huán)[3.2.1]辛烷二酮10a作為模型底物來探究前文提及的還原骨架重排反應(yīng)（Table 1）。當(dāng)10a在n-Bu3SnH/AIBN或低價(jià)鈦和釩條件下，反應(yīng)僅能回收原料，表明其單電子還原能力不足（entries 1?3）。在SmI2促進(jìn)下，只檢測(cè)到微量的11a（entry 4）。令人失望的是，通過加入添加劑如鋰鹽、HMPA和TPPA等進(jìn)行優(yōu)化，也并未得到理想結(jié)果。隨后，使用甲醇作為共溶劑，主要獲得發(fā)生了逆-Dieckmann裂解反應(yīng)的副產(chǎn)物13a（entry 5）。幸運(yùn)的是，在親核性較弱的醇如t-BuOH和t-AmOH的條件下，該副反應(yīng)可被有效抑制，以令人滿意的收率得到11a（entries 6 and 7）。以上述結(jié)果為基礎(chǔ)的進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，當(dāng)添加2.0當(dāng)量的KOH，反應(yīng)可以65%的收率得到角三奎烷12a（entry 8）。

在這一最優(yōu)條件下，作者對(duì)該還原骨架重排串聯(lián)反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察（Figure 1）。對(duì)于具有不同電子和立體效應(yīng)的雙環(huán)[3.2.1]辛烷二酮10b?j，包括Ts取代和環(huán)己烷稠合前體（10d和10e），反應(yīng)都可以中等至良好的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的角三奎烷產(chǎn)物。在此基礎(chǔ)上，作者設(shè)想可在前體的C11位引入β-羥基，并利用其Dowd?Beckwith產(chǎn)物發(fā)生分子內(nèi)1,4-質(zhì)子轉(zhuǎn)移，使得?7,8-雙鍵優(yōu)先于?8,9-雙鍵的形成。由于烯基具有更強(qiáng)的遷移能力，即使沒在有堿的促進(jìn)下，偶姻重排或許依舊可以順利進(jìn)行。這樣的話，在過量SmI2作用下，有可能進(jìn)一步在C6位發(fā)生脫氧。令人高興的是，作者的初步研究驗(yàn)證了這種假設(shè)（12k?n和12k'?n'），使得該方法可以便利可控地制備多樣化的角三奎烷骨架。

以該方法學(xué)為基礎(chǔ)，作者針對(duì)(?)-retigeranic acid A (3)開展了全合成研究。首先，是關(guān)于具有反式六氫茚酮骨架的醛22的制備（Scheme 2）。從易得的醛14（98% ee）出發(fā)，與EtNO2發(fā)生Henry縮合，接著在DABCO和O2的作用下進(jìn)行一步Nef反應(yīng)，以82%的收率得到烯基酮15。在?20 ℃下，可對(duì)反應(yīng)活性更高的C15-羰基進(jìn)行選擇性Wittig烯烴化反應(yīng)，并在酸水解后轉(zhuǎn)化為增碳的酮醛中間體。隨后，借鑒Stork和Fallis的方法，利用Zr(n-PrO)4介導(dǎo)的分子內(nèi)Michael/aldol環(huán)化反應(yīng)在C14和C15位形成兩個(gè)連續(xù)的手性中心，以60%的收率（25:1:1 dr）得到反式六氫茚酮16及其C14-和C14,15-差向異構(gòu)體。將16轉(zhuǎn)化為α-碘代烯基酮后，在Negishi條件下與異丙基鎂溴化物（17）進(jìn)行鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)過兩步反應(yīng)以79%的收率得到二烯酮18。在ICH2Cl和TMSCH2Li·LiBr的作用下，發(fā)生串聯(lián)的環(huán)氧化/Meinwald重排反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為醛20。該反應(yīng)的立體選擇性可由氫遷移過程中C22-羥基和C23-甲基之間的空間斥力解釋。幸運(yùn)的是，在用aq. NH4Cl淬滅反應(yīng)時(shí)觀察到了自發(fā)的C12位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，以65%的收率得到21。在TosMIC和t-BuOK的條件下，成功地進(jìn)行了21的Van Leusen同系化反應(yīng)，隨后進(jìn)行DIBAL-H還原，以62%的收率得到了22。

接著，運(yùn)用由溴代苯酚23衍生得到的有機(jī)鋰試劑與22進(jìn)行1,2-加成反應(yīng)，以67%的收率獲得烯基苯酚24。隨后的ODI-[5+2]串聯(lián)反應(yīng)在克級(jí)規(guī)模下發(fā)生，以53%的收率得到單一構(gòu)型的五環(huán)中間體7。相比之下，兩個(gè)帶有C2α-異丙烯基的異構(gòu)體則在C3位產(chǎn)生了相反立體化學(xué)的環(huán)加成產(chǎn)物（Scheme S2）。這一結(jié)果支持了作者的假設(shè)，即?1,2-烯烴的預(yù)先安裝對(duì)于該反應(yīng)的立體選擇性至關(guān)重要。令人滿意的是，7的還原骨架重排反應(yīng)可順利進(jìn)行：通過加入SmI2（7.0當(dāng)量）并用H2O淬滅，以70%的收率獲得了醇26。值得注意的是，這個(gè)串聯(lián)過程涉及到五步轉(zhuǎn)化。26的C5-羥基在Crabtree催化劑的作用下導(dǎo)向氫化?7,8-烯烴，隨后在Chugaev條件下被消除，以81%的收率轉(zhuǎn)化為27。C環(huán)上新形成的?4,5-烯烴通過進(jìn)一步氫化，并伴隨著C1-C2雙鍵向C2-C12雙鍵的異構(gòu)化，再經(jīng)PCC的氧化反應(yīng)以83%的收率得到28。通過紫外光照相應(yīng)的重氮前體在甲醇中引發(fā)Wolff縮環(huán)反應(yīng)，以56%的收率形成單一異構(gòu)體甲酯30。同時(shí)，此過程中也會(huì)觀察到部分卡賓的O-H插入反應(yīng)，得到次要產(chǎn)物29（收率為6%）。

在獲得足夠量的30之后，作者將注意力移至該中間體向methyl retigeranate（32）的轉(zhuǎn)化。令人失望的是，30在多種酸性和堿性條件下的烯烴異構(gòu)化反應(yīng)都以失敗告終（Table S3）。此外，一系列均相（如Crabtree和Wilkinson的催化劑）和非均相（Pd/C，Adam催化劑和Ir-black等）的氫化嘗試也僅獲得回收原料的結(jié)果。為揭示失敗的原因，作者進(jìn)行了對(duì)于截?cái)嘟Y(jié)構(gòu)30'和32'的DFT計(jì)算（Figure 2）。結(jié)果表明，在熱力學(xué)上β,γ-不飽和酯30'比α,β-不飽和酯32'能量更低（ΔG = 5.4 kcal/mol）。經(jīng)NCI分析，可能是由于后者結(jié)構(gòu)中酯基和E環(huán)片段之間的A1,2-斥力所致。此外，30'結(jié)構(gòu)中四取代的?2,12-雙鍵在凸面上同時(shí)被三個(gè)偽直立鍵基團(tuán)（兩個(gè)甲基和一個(gè)酯基）密集包圍，使得異構(gòu)化嘗試受到了極大的動(dòng)力學(xué)阻礙。

受Wender課題組工作的啟發(fā)，作者隨后進(jìn)行了二烯酯31的選擇性氫化。為此，將30在PyHBr3和DBU的條件下，經(jīng)歷二溴化/消除過程，以58%的收率得到31。然而，運(yùn)用Wender對(duì)于二烯酰胺類似物的條件[Pd/C，H2 (400 psi)，苯，25 ℃，14 days]，作者僅檢測(cè)到微量的methyl retigeranate (32)及其C2-差向異構(gòu)體生成（約1.2:1，總收率<10%）。該反應(yīng)極低的效率促使作者不得不尋求替代方案。經(jīng)過大量的優(yōu)化（Table S4），作者發(fā)現(xiàn)31通過一鍋的MHAT還原和皂化反應(yīng)，可以54%的總收率得到4.4:1的(?)-retigeranic acid A (3)及其C2-差向異構(gòu)體。在還原劑的選擇上，Shenvi課題組發(fā)展的Ph(i-PrO)SiH2對(duì)于反應(yīng)的成功至關(guān)重要。相比之下，其他還原劑如NaBH4，Et3SiH，PhSiH3和TMDSO僅能將31轉(zhuǎn)化回30。作者所合成得到的(?)-3和32的核磁光譜數(shù)據(jù)與之前報(bào)道完全相同，從而確證了全合成的成功實(shí)現(xiàn)。值得一提的是，作者在該工作中首次獲得了(?)-3的13C NMR數(shù)據(jù)，這在以前的分離和合成工作中由于未知原因而缺失。

總結(jié)

作者開發(fā)了一種新的、可控還原重排串聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了角三奎烷骨架的高效構(gòu)建。通過結(jié)合分子內(nèi)Michael/aldol環(huán)化、ODI-[5+2]環(huán)加成/頻哪醇重排串聯(lián)反應(yīng)、Wolff縮環(huán)反應(yīng)和立體選擇性HAT還原反應(yīng)，以簡潔的路線完成了二倍半萜網(wǎng)肺酸(?)-retigeranic acid A的全合成。鑒于對(duì)合成設(shè)計(jì)的極大簡化，該策略有望為C6位含叔碳或氧雜季碳結(jié)構(gòu)的角三奎烷類天然產(chǎn)物全合成開辟新的途徑。

丁寒鋒課題組主頁：https://person.zju.edu.cn/ding

文獻(xiàn)詳情：

Dongyu Sun, Ruyi Chen , Dongmin Tang, Qidong Xia, Yifan Zhao, Chun-Hui Liu, and Hanfeng Ding*. Total Synthesis of (?)-Retigeranic Acid A: A Reductive Skeletal Rearrangement Strategy. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c03178