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背景介紹

多奎烷是一類重要的碳環骨架，由多個五元環經不同連接方式稠合組成，主要存在于萜類和類固醇結構中。除了具有引人注目的生物學活性外，這些分子的多環結構和立體化學的復雜性也吸引了合成化學家們的廣泛關注，并激發了許多創新策略和方法的產生。近五年來，作者致力于發展高效的角三奎烷骨架構建新方法。最近，作者完成了在BCD環橋頭位置具有三個相鄰全碳季碳中心的四奎烷(?)-crinipellin家族分子的集群式全合成（Scheme 1a）。然而，對于大多數角三奎烷，如(+)-deisopropyltricycloisohumulone (2)、(?)-retigeranic acid A (3)、silphinenes和bipolarolides來說，其結構中至少存在一個橋頭立體中心（尤其是C6位）為叔碳或氧雜季碳。因此，為加速這些分子的集群式合成并推動后續的生物功能研究，發展新穎和更為實用的策略仍然十分必要。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

二倍半萜網肺酸(?)-retigeranic acid A (3)最早于1965年從喜馬拉雅西部山區的地衣Lobaria retigera中分離得到。該分子具有獨特的反式六氫茚酮稠合的角三奎烷結構，其五環碳骨架含有8個手性中心，其中3個位于橋頭位置且為全碳季碳中心。由于在合成上具有較大的挑戰性，自分離以來僅有四例全合成報道：1985年，Corey課題組通過Diels?Alder反應和De Mayo環加成實現了(±)-3的首次合成；Paquette課題組使用Claisen?Schmidt縮合和1,4-加成作為關鍵步驟，實現了(?)-3的首次不對稱合成；此后不久，Hudlicky和Wender課題組分別報道了基于乙烯基環丙烷-環戊烯重排反應和烯烴-芳烴間位光照環加成反應的匯聚式路線；最近，楊震課題組利用Pauson?Khand環化反應也完成了對其母核骨架的合成。本文中，作者采用一種與之前方法顯著不同的還原骨架重排策略實現了(?)-3的簡潔全合成。

圖文解析

作者對于(?)-retigeranic acid A (3)的逆合成分析涉及一系列骨架重排反應（Scheme 1b）。在正向路線中，中間體7的雙環[3.2.1]辛烷骨架上C5和C6的兩個羰基通過分子內還原偶聯形成環丙氧自由基6，隨后經Dowd?Beckwith重排為5。為了實現這一具有挑戰性的轉化，需要優先斷裂6中的C6-C7鍵而非C5-C6鍵。作者認為，在C7位生成相對穩定的三級烯丙基自由基會提供足夠的驅動力，并決定斷鍵的區域選擇性。隨后，金屬螯絡合物5的偶姻重排反應將形成所需的二奎烷（DE環）和C6位氧雜季碳，通過釋放環張力產生4，再經脫氧以及Wolff縮環反應得到具有C11-羧酸的五環骨架。最后，含有C3、C10相鄰兩個季碳中心的中間體7可通過氧化去芳構化促進（ODI-）的[5+2]環加成/頻哪醇重排串聯反應獲得。作者認為，7結構中?1,2-雙鍵的預先引入由于可避免C20-Me和C2β-H之間的潛在立體斥力作用，可能有助于達到預期的對映選擇性控制。因此，作者在提前開展了模型研究（Scheme 1c）：從烯基苯酚8出發，可通過ODI-[5+2]環化反應以中等收率獲得單一構型的異構體9，該結果為后續的全合成研究提供了可行性基礎。

首先，作者使用雙環[3.2.1]辛烷二酮10a作為模型底物來探究前文提及的還原骨架重排反應（Table 1）。當10a在n-Bu3SnH/AIBN或低價鈦和釩條件下，反應僅能回收原料，表明其單電子還原能力不足（entries 1?3）。在SmI2促進下，只檢測到微量的11a（entry 4）。令人失望的是，通過加入添加劑如鋰鹽、HMPA和TPPA等進行優化，也并未得到理想結果。隨后，使用甲醇作為共溶劑，主要獲得發生了逆-Dieckmann裂解反應的副產物13a（entry 5）。幸運的是，在親核性較弱的醇如t-BuOH和t-AmOH的條件下，該副反應可被有效抑制，以令人滿意的收率得到11a（entries 6 and 7）。以上述結果為基礎的進一步優化發現，當添加2.0當量的KOH，反應可以65%的收率得到角三奎烷12a（entry 8）。

在這一最優條件下，作者對該還原骨架重排串聯反應的普適性進行了考察（Figure 1）。對于具有不同電子和立體效應的雙環[3.2.1]辛烷二酮10b?j，包括Ts取代和環己烷稠合前體（10d和10e），反應都可以中等至良好的收率轉化為相應的角三奎烷產物。在此基礎上，作者設想可在前體的C11位引入β-羥基，并利用其Dowd?Beckwith產物發生分子內1,4-質子轉移，使得?7,8-雙鍵優先于?8,9-雙鍵的形成。由于烯基具有更強的遷移能力，即使沒在有堿的促進下，偶姻重排或許依舊可以順利進行。這樣的話，在過量SmI2作用下，有可能進一步在C6位發生脫氧。令人高興的是，作者的初步研究驗證了這種假設（12k?n和12k'?n'），使得該方法可以便利可控地制備多樣化的角三奎烷骨架。

以該方法學為基礎，作者針對(?)-retigeranic acid A (3)開展了全合成研究。首先，是關于具有反式六氫茚酮骨架的醛22的制備（Scheme 2）。從易得的醛14（98% ee）出發，與EtNO2發生Henry縮合，接著在DABCO和O2的作用下進行一步Nef反應，以82%的收率得到烯基酮15。在?20 ℃下，可對反應活性更高的C15-羰基進行選擇性Wittig烯烴化反應，并在酸水解后轉化為增碳的酮醛中間體。隨后，借鑒Stork和Fallis的方法，利用Zr(n-PrO)4介導的分子內Michael/aldol環化反應在C14和C15位形成兩個連續的手性中心，以60%的收率（25:1:1 dr）得到反式六氫茚酮16及其C14-和C14,15-差向異構體。將16轉化為α-碘代烯基酮后，在Negishi條件下與異丙基鎂溴化物（17）進行鈀催化的交叉偶聯反應，經過兩步反應以79%的收率得到二烯酮18。在ICH2Cl和TMSCH2Li·LiBr的作用下，發生串聯的環氧化/Meinwald重排反應，轉化為醛20。該反應的立體選擇性可由氫遷移過程中C22-羥基和C23-甲基之間的空間斥力解釋。幸運的是，在用aq. NH4Cl淬滅反應時觀察到了自發的C12位構型翻轉，以65%的收率得到21。在TosMIC和t-BuOK的條件下，成功地進行了21的Van Leusen同系化反應，隨后進行DIBAL-H還原，以62%的收率得到了22。

接著，運用由溴代苯酚23衍生得到的有機鋰試劑與22進行1,2-加成反應，以67%的收率獲得烯基苯酚24。隨后的ODI-[5+2]串聯反應在克級規模下發生，以53%的收率得到單一構型的五環中間體7。相比之下，兩個帶有C2α-異丙烯基的異構體則在C3位產生了相反立體化學的環加成產物（Scheme S2）。這一結果支持了作者的假設，即?1,2-烯烴的預先安裝對于該反應的立體選擇性至關重要。令人滿意的是，7的還原骨架重排反應可順利進行：通過加入SmI2（7.0當量）并用H2O淬滅，以70%的收率獲得了醇26。值得注意的是，這個串聯過程涉及到五步轉化。26的C5-羥基在Crabtree催化劑的作用下導向氫化?7,8-烯烴，隨后在Chugaev條件下被消除，以81%的收率轉化為27。C環上新形成的?4,5-烯烴通過進一步氫化，并伴隨著C1-C2雙鍵向C2-C12雙鍵的異構化，再經PCC的氧化反應以83%的收率得到28。通過紫外光照相應的重氮前體在甲醇中引發Wolff縮環反應，以56%的收率形成單一異構體甲酯30。同時，此過程中也會觀察到部分卡賓的O-H插入反應，得到次要產物29（收率為6%）。

在獲得足夠量的30之后，作者將注意力移至該中間體向methyl retigeranate（32）的轉化。令人失望的是，30在多種酸性和堿性條件下的烯烴異構化反應都以失敗告終（Table S3）。此外，一系列均相（如Crabtree和Wilkinson的催化劑）和非均相（Pd/C，Adam催化劑和Ir-black等）的氫化嘗試也僅獲得回收原料的結果。為揭示失敗的原因，作者進行了對于截斷結構30'和32'的DFT計算（Figure 2）。結果表明，在熱力學上β,γ-不飽和酯30'比α,β-不飽和酯32'能量更低（ΔG = 5.4 kcal/mol）。經NCI分析，可能是由于后者結構中酯基和E環片段之間的A1,2-斥力所致。此外，30'結構中四取代的?2,12-雙鍵在凸面上同時被三個偽直立鍵基團（兩個甲基和一個酯基）密集包圍，使得異構化嘗試受到了極大的動力學阻礙。

受Wender課題組工作的啟發，作者隨后進行了二烯酯31的選擇性氫化。為此，將30在PyHBr3和DBU的條件下，經歷二溴化/消除過程，以58%的收率得到31。然而，運用Wender對于二烯酰胺類似物的條件[Pd/C，H2 (400 psi)，苯，25 ℃，14 days]，作者僅檢測到微量的methyl retigeranate (32)及其C2-差向異構體生成（約1.2:1，總收率<10%）。該反應極低的效率促使作者不得不尋求替代方案。經過大量的優化（Table S4），作者發現31通過一鍋的MHAT還原和皂化反應，可以54%的總收率得到4.4:1的(?)-retigeranic acid A (3)及其C2-差向異構體。在還原劑的選擇上，Shenvi課題組發展的Ph(i-PrO)SiH2對于反應的成功至關重要。相比之下，其他還原劑如NaBH4，Et3SiH，PhSiH3和TMDSO僅能將31轉化回30。作者所合成得到的(?)-3和32的核磁光譜數據與之前報道完全相同，從而確證了全合成的成功實現。值得一提的是，作者在該工作中首次獲得了(?)-3的13C NMR數據，這在以前的分離和合成工作中由于未知原因而缺失。

總結

作者開發了一種新的、可控還原重排串聯反應，實現了角三奎烷骨架的高效構建。通過結合分子內Michael/aldol環化、ODI-[5+2]環加成/頻哪醇重排串聯反應、Wolff縮環反應和立體選擇性HAT還原反應，以簡潔的路線完成了二倍半萜網肺酸(?)-retigeranic acid A的全合成。鑒于對合成設計的極大簡化，該策略有望為C6位含叔碳或氧雜季碳結構的角三奎烷類天然產物全合成開辟新的途徑。

丁寒鋒課題組主頁：https://person.zju.edu.cn/ding

文獻詳情：

Dongyu Sun, Ruyi Chen , Dongmin Tang, Qidong Xia, Yifan Zhao, Chun-Hui Liu, and Hanfeng Ding*. Total Synthesis of (?)-Retigeranic Acid A: A Reductive Skeletal Rearrangement Strategy. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c03178