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手性二芳基甲胺是一類重要的手性骨架，廣泛存在于藥物分子與手性配體中。因此，對此類骨架的高效不對稱合成備受關注。目前，此類手性骨架的合成方法主要包括芳基金屬試劑對芳基醛亞胺的不對稱加成、非對稱二芳基甲酮亞胺的不對稱氫化和外消旋二芳基甲醇的不對稱胺化等。近年來，過渡金屬催化不對稱碳氫鍵官能團化也成為合成手性二芳基甲胺的一種重要策略。然而迄今為止僅有貴金屬催化的報道，如余金權教授團隊報道的鈀/單保護氨基酸催化鄰位碳氫鍵不對稱碘代反應（J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 16344）和芳基化反應（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 11143）、鈀/手性降冰片烯催化間位碳氫鍵不對稱芳基化反應（Nature2018, 558, 581），以及徐森苗教授團隊報道的銥/手性氮硼配體催化鄰位碳氫鍵不對稱硼化反應（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 5334）合成手性二芳基甲胺（Figure 1a）。而廉價金屬催化碳氫鍵活化構建手性二芳基甲胺則尚有待探索。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

Figure 1. Synthesis of chiral diarylmethylamines via transition metal-catalyzed enantioselective C-H activation strategy.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來，史炳鋒教授團隊在廉價金屬鈷催化不對稱碳氫鍵活化領域取得重要進展。在前期研究中，他們發展了大位阻手性酸配體（Chem. Sci.2020, 11, 290; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 19112）和含有氫鍵受體酰胺基團的聯萘/螺環手性酸（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 6810; ACS Catal. 2022, 12, 9806），實現了非手性環戊二烯基鈷[CpCo(III)]催化的不對稱碳氫鍵活化。最近，史炳鋒教授團隊基于對金屬鈷的配位模式的理解，提出了無Cp（Cyclopentadiene）配位的正八面體鈷催化不對稱碳氫鍵活化策略，同時發展了兩組新型高效的手性配體催化體系，實現了廉價金屬鈷催化的不對稱碳氫鍵活化。2021年，他們率先發展了Co(II)/螺環手型磷酸（SPA）協同催化體系（Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 23187），實現了螺中心手性的構建。隨后，他們又發展了新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline）催化體系，該新型催化體系采用廉價易得的二價鈷鹽作為催化劑和合成簡便且方便改造的Salox手性配體，在體系中原位氧化生成八面體手性Co(III)催化劑，高效地實現了不對稱碳氫鍵活化/環化反應，并成功地分離和表征了相應的八面體型Co(III)關鍵反應中間體（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202202892）。隨后他們將該催化模式成功應用于雙軸手性化合物的構建（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208912）、磷酰胺不對稱碳氫鍵烷氧基化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210106;Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964.）及首例電氧化鈷催化烯烴的C-H/N-H環化反應中（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218533）。受此前研究成果的啟發，作者將催化體系進一步應用至二芳基甲胺類化合物的不對稱碳氫鍵烷氧基化反應中。主要面臨的挑戰為：1）二芳基甲胺類結構的芐位碳氫鍵相對酸性較強，在反應條件下不知能否兼容；2）吡啶甲酸類導向基能否兼容于Co(II)/Salox催化體系尚未可知。

首先作者進行了條件優化，結果表明使用吡啶甲酰基保護的二芳基甲胺1a為底物，在最優條件下可以78%的收率得到產物1aa，ee為96%。考察吡啶甲酸導向基，結果表明含5-CO2Me取代的吡啶甲酸可進一步提高反應效果（2aa，90%，98% ee）并以其作為最優導向基進行底物拓展。結果表明芳基上含各類取代基均可兼容，其中含鄰位大位阻取代或吸電子基團取代時反應活性較低。含有多取代芳環、萘環、并環或季碳中心的底物均可兼容，以良好的產率和對映選擇性得到甲氧基化產物（Figure 2）。

Figure 2. Scope of diarylmethylamines.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于吡啶導向基上的5-CO2Me取代基在其他醇溶劑中會發生醇解，因此選擇以1a為模版底物考察醇類適用范圍。簡單烷基醇如氘代甲醇、甲氧基乙醇等可順利得到烷氧基化產物，而一系列氟代烷基醇也可順利兼容（Figure 3）。

Figure 3. Scope of alcohols.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

將烷基取代芐胺類底物應用于該反應，在略微調整反應條件后可以較好的效果實現動力學拆分，以優秀的ee值得到甲氧基化手性胺，同時以中等的ee值回收手性芐胺原料（Figure 4）。

Figure 4. Kinetic resolution of racemic picolinoyl aryl alkylamines.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

該反應也兼容含不同芳基的二芳基甲胺類底物，順利實現平行動力學拆分，同時得到兩種手性二芳基甲胺類化合物（Figure 5）。

Figure 5. Parallel kinetic resolution of racemic diarylmethylamines.

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者將反應規模放大至克級，在標準條件下延長反應時間至48小時，產率和對映選擇性均能很好地保持。使用m-CPBA處理可得一種手性吡啶氮氧類化合物8。而吡啶甲酸導向基使用鹽酸在鋅粉還原條件下可方便脫除，得到含裸露氨基的手性二芳基甲胺9，將其與2-吡啶甲醛縮合可制得手性吡啶2-亞胺10；與異硫氰酯反應可制得一類手性硫脲11，可作為一類潛在的手性氫鍵催化劑（Figure 6）。

Figure 6. Synthetic applications

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

浙江大學史炳鋒課題組通過Co(II)/Salox催化不對稱碳氫鍵烷氧基化反應，使用吡啶甲酸為導向基團，以去對稱化策略、動力學拆分策略和平行動力學拆分策略高效構建了一系列手性二芳基甲胺類化合物（高達90%的產率和99%的ee值）。通過對導向基團的脫除等重要轉化，證明了該反應潛在的應用價值。這一成果近期發表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的通訊作者是史炳鋒教授及姚啟鈞博士，第一作者為浙江大學的碩士研究生王振鍇，吳勇杰博士共同參與完成該課題。

作者簡介

史炳鋒，浙江大學求是特聘教授，博士生導師，國家杰出青年基金獲得者。2001年本科畢業于南開大學化學系；2006年博士畢業于中科院上海有機所；2006-2010年先后在University of California at San Diego, The Scripps Research Institute進行博士后研究；2010年5月加入浙江大學化學系。先后獲得國家自然科學基金優秀青年項目（2014）和杰青項目（2019）資助，入選浙江省萬人計劃（2018）、教育部青年人才計劃（2017）和錢江人才（2013），曾獲藥明康德生命化學研究獎，日本化學會Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席獎，羅氏化學創新獎和明治乳業生命科學獎等獎勵。現任美國化學會The Journal of Organic Chemistry副主編和多個期刊編委。主要從事惰性碳氫鍵的精準催化轉化、不對稱催化及天然產物和藥物活性分子的合成研究。

史炳鋒教授課題組主頁：https://person.zju.edu.cn/bfshi

文獻詳情：

Zhen-Kai Wang, Yong-Jie Wu, Qi-Jun Yao, Bing-Feng Shi*. Synthesis of Chiral Diarylmethylamines by Cobalt-Catalyzed Enantioselective C-H Alkoxylation. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://doi.org/10.1002/anie.202304706