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虎皮楠生物堿是分離自虎皮楠屬植物的一大類天然產物生物堿，其新穎獨特的化學結構和豐富多樣的生物活性吸引了大批科學家對其合成發起挑戰，是全合成領域的研究熱點之一。到目前為止已經有十余個課題組報道了虎皮楠生物堿的全合成工作。如圖1所示，此前實現全合成的虎皮楠生物堿大多含有的是[6-7]并環體系；含有[7-7]并環體系的daphnicyclidin類虎皮楠生物堿是特殊的一類，含有二十多個成員，并且表現出一定的生物活性。目前已經有多個課題組對該類虎皮楠生物堿的合成發起挑戰。Daphnillonin B是由岳建民課題組于2019年分離，是daphnicyclidin類虎皮楠生物堿的成員之一；在結構上，其含有新穎的[7-6-5-7-5-5]六環骨架，同時包含一個氮雜[4.3.1]橋環體系，一個四取代雙鍵和八個手性中心，其中兩個是季碳中心，在合成上極具挑戰性。在此之前，沒有全合成報道。         

圖1. Daphnillonin B的背景介紹。圖片來源：JACS         

李闖創課題組的合成設計如圖2所示，天然產物daphnillonin B可以由化合物2經過后期的氧化態調整獲得，含有[7-7]并環結構的化合物2可以通過[6-7]并環骨架化合物3經過重排生成，化合物3的E/F五五環可以由化合物4經過分子內的Pauson-Khand反應一步構建，化合4的B橋環可以通過自由基環化策略從化合物5構建，而化合物5可以逆推至三環骨架化合物6，三環骨架化合物6中的C/D環可以通過化合物7經過Type I [5+2]環加成反應構建，化合物7可以由羥基片段8和呋喃片段9經過Mitsunobu反應和Achmatowicz重排反應構建。

圖2. 逆合成分析。圖片來源：JACS

具體合成路線如圖3所示，從商業易得的鄰甲酚10出發，在高價碘氧化劑PIFA和新戊二醇11的作用下，鄰甲酚發生氧化去芳構化生成化合物12，隨后采用Wikinson催化劑選擇性還原其中取代基少的雙鍵生成烯酮化合物13。氫化鋁鋰還原化合物13的羰基構建了羥基片段14，緊接著羥基片段和呋喃片段9在PPh₃和DIAD的作用下發生Mitsunobu反應，隨后在TBAF的作用下脫除硅保護基，以70%的收率獲得了化合物15?；衔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-weight: bold;">15在NBS的作用下，羥基呋喃發生Achmatowicz重排，同時在鹽酸的作用下縮酮發生水解，以77%生成了化合物7。獲得化合物7以后，作者在羥基上引入Boc基團，隨后在三乙胺的作用下，順利發生[5+2]環加成反應，以77%的收率獲得了三環化合物6，其結構通過單晶衍射確認。獲得化合物6以后，在氰化亞銅的作用下，格氏試劑16轉化為銅試劑，通過Michael加成引入炔基側鏈，隨后在碳酸鉀和對甲基苯硫酚的作用下，硝基磺酰基脫除生成二級胺，緊接著和酰氯反應引入三氯乙?；鶄孺溕苫衔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-weight: bold;">17。獲得化合物17以后，羰基在對甲苯磺酸和乙酸異丙烯酯的條件下發生酯交換，選擇性的在六元環上的羰基上引入乙酸烯醇酯，以85%的收率順利構建了關環前體化合物5。化合物5在Grubbs二代催化劑的作用下，發生原子轉移的自由基環化反應，順利構建了分子中的哌啶橋環，隨后在AIBN和硅氫的作用下氯原子脫除，以55%的收率獲得了化合物18，其結構通過單晶衍射確認。緊接著，化合物18在二碘化釤的作用下，氧橋打開，隨后在對甲苯磺酸的作用下羥基發生消除生成烯酮，烯酮在三乙胺的作用下與氧氣反應并用亞磷酸三乙酯切斷過氧鍵，順利在C10位引入羥基，生成化合物4?；衔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-weight: bold;">4在Co₂(CO)₈和乙腈回流的作用下，Pauson-Khand反應順利發生，同時采用ICl切斷碳硅鍵，以65%的收率構建了六環體系化合物19，其結構通過單晶衍射確認。值得注意的是，化合物19含有calyciphylline A類虎皮楠生物堿的[6-6-5-7-5-5]全部六環骨架，是構建calyciphylline A類虎皮楠生物堿的潛在中間體。

圖3. 六環骨架中間體19的合成。圖片來源：JACS

如圖4所示，獲得中間體19以后，作者先將三級羥基消除引入四取代雙鍵，隨后DIBAL-H的作用下，七元環的羰基發生消除，生成的羥基和六元環上的羰基作用生成半縮酮，同時用TMS將半縮酮上的羥基保護生成了化合物20。隨后在鈀催化劑的作用下，烯基碘發生插羰反應引入甲酯側鏈，緊接著在硼氫化鋰的作用下，發生選擇性的1，4還原和1，2還原，以74%的收率生成化合物21。獲得化合物21以后，作者首先嘗試通過C13羥基的消除來構建化合物3，前期的嘗試并沒有成功，隨后作者將化合物21的羥基轉化為黃原酸酯生成化合物22；經過嘗試，作者發現化合物22在二氯苯中加熱的條件下，發生Wagner-Meerwein類型的重排反應，以88%的收率生成了化合物23，其結構通過單晶衍射確認。隨后，通過Chugaev消除拿掉C12羥基，生成化合物24?；衔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-weight: bold;">24經過鈀碳氫化雙鍵，隨后在mCPBA的作用下四取代雙鍵發生環氧化，以60%的收率獲得了化合物25。緊接著，在二碘化釤的作用下環氧打開生成化合物26。獲得化合物26以后，在氫氧化鋰的作用下甲酯水解，隨后在mCPBA和DCC的作用下，發生羧基轉化反應生成化合物27。最后選擇性還原酰胺羰基，水解酯基，然后將羥基氧化為羰基，順利實現了daphnillonin B的消旋體的合成。

圖4. Daphnillonin B的全合成。圖片來源：JACS

如圖5所示，在完成daphnillonin B的消旋體的全合成后，作者對其不對稱合成進行了探索?；衔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-weight: bold;">13經過經典的Corey?Bakshi?Shibata反應引入關鍵手性中心，以96%的ee值構建了手性醇片段（-）-14。隨后按照既定的路線，成功實現了daphnillonin B的不對稱合成。合成的天然產物的比旋光值與分離報道的比旋光值一致，從而毫無爭議的確證了天然產物的絕對構型。

圖5. Daphnillonin B的不對稱全合成