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碳?xì)滏溸x擇性的官能化，包括其多官能化，是合成化學(xué)中的一個(gè)基本問(wèn)題。傳統(tǒng)的C=C雙鍵和C(sp3)–H鍵的官能化反應(yīng)是一類(lèi)有效的方法，但碳?xì)滏溕瞎倌芑稽c(diǎn)的多樣選擇性仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)性難題。在最近迅速發(fā)展的碳?xì)滏溸h(yuǎn)程官能化領(lǐng)域，將烯烴的異構(gòu)化和（氧化）官能化相結(jié)合有望在克服官能化位點(diǎn)局限性方面提供更多的機(jī)會(huì)。考慮到大多數(shù)非環(huán)狀化合物可以看作是在碳?xì)滏溕系哪承┪稽c(diǎn)進(jìn)行官能化的產(chǎn)物，因此多樣性的位點(diǎn)官能化（包括C=C雙鍵和C(sp3)–H鍵）可以極大地提高其合成效率。目前鏈烯烴的遠(yuǎn)程官能化領(lǐng)域可以分為三類(lèi)反應(yīng)模式，即異構(gòu)化/官能化、氧化官能化/異構(gòu)化、氧化官能化/異構(gòu)化/官能化等反應(yīng)模式（圖1a）。盡管此領(lǐng)域近年來(lái)取得較大發(fā)展，但目前官能化位點(diǎn)的多樣性仍然受限，主要集中在碳?xì)滏湹亩宋换蛘T導(dǎo)基團(tuán)的近端位點(diǎn)。新的位點(diǎn)選擇性官能化，包括多官能化，仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

針對(duì)官能化位點(diǎn)受限的難題，急需發(fā)展遠(yuǎn)程官能化新模式。為此作者認(rèn)為調(diào)控烯烴異構(gòu)化和氧化官能化的反應(yīng)次序（圖中分別縮寫(xiě)為Iso.和Func.）將是發(fā)展遠(yuǎn)程官能化新模式的理想策略，進(jìn)而可以實(shí)現(xiàn)鏈烯烴的多樣化的位點(diǎn)官能化新反應(yīng)（圖1b）。作者希望探索出一類(lèi)PdII/O2組成的氧化體系，其中烯烴異構(gòu)化和氧化官能化的反應(yīng)次序通過(guò)PdIIX2和體系中原位生成的PdII–H物種之間的相互協(xié)作來(lái)控制（圖1c）。具體而言，體系中PdII–H物種通過(guò)PdII–H遷移插入和隨后的β-H消除負(fù)責(zé)反應(yīng)中的異構(gòu)化過(guò)程，而PdIIX2物種通過(guò)親核鈀化和隨后的β-H消除負(fù)責(zé)反應(yīng)中的氧化官能化過(guò)程（圖1c）。對(duì)于PdII–H物種負(fù)責(zé)的異構(gòu)化過(guò)程，作者認(rèn)為在氧化官能化過(guò)程之前和之后分別控制異構(gòu)化過(guò)程（分別由途徑i和ii表示）是調(diào)控反應(yīng)次序的關(guān)鍵（圖1d）。氧化官能化之前的異構(gòu)化過(guò)程（途徑i）主要通過(guò)催化體系中PdII–H物種的穩(wěn)定性來(lái)控制，而氧化官能化之后的異構(gòu)化過(guò)程（途徑ii）主要通過(guò)PdII–H物種與鏈烯烴配位以及配位后形成的配位鍵旋轉(zhuǎn)來(lái)控制。

基于上述策略可行性分析，上海交通大學(xué)的張萬(wàn)斌團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一例鈀催化烯烴的氧化脫氫的新方法，通過(guò)烯烴異構(gòu)化和氧化官能化反應(yīng)次序的調(diào)控策略，實(shí)現(xiàn)了烯烴的多個(gè)位點(diǎn)可編程官能化反應(yīng)（圖1e）。該策略具體通過(guò)促進(jìn)或抑制上述途徑i和途徑ii來(lái)完成（圖1b–d）。具體而言，該研究中對(duì)于一系列非活化的末端烯烴，分別實(shí)現(xiàn)了伴隨著可控遠(yuǎn)程烯基化的1-乙酰氧基化（Func./Iso.，通過(guò)抑制途徑i和促進(jìn)途徑ii）、2-乙酰氧基化（Iso./Func./Iso，通過(guò)促進(jìn)途徑i和途徑ii），1,2-雙乙酰氧基化和1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)（Func./Func.和Func./Func./Func.，通過(guò)抑制途徑i和途徑ii）。

圖1 烯烴的遠(yuǎn)程官能化反應(yīng)

探索合適的條件來(lái)調(diào)控烯烴異構(gòu)化和氧化官能化之間的反應(yīng)次序至關(guān)重要，其中關(guān)鍵是在氧化官能化之前和之后對(duì)于異構(gòu)化過(guò)程的控制（途徑i和ii）。首先，作者認(rèn)為反應(yīng)體系的酸性可以通過(guò)PdII–H和Pd0之間的平衡影響催化體系中PdII–H的穩(wěn)定性，從而可以在氧化官能化之前控制異構(gòu)化過(guò)程（途徑i）（圖1d）。其次，酰胺溶劑可以影響PdII–H與鏈烯烴的配位（例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)可以保持PdII–H與烯烴鏈的配位）；當(dāng)氯離子與PdII–H配位時(shí)，氯離子可以促進(jìn)PdII–H和烯基之間配位鍵的旋轉(zhuǎn)。因此，作者設(shè)想酰胺溶劑和氯離子的協(xié)同配位作用可以控制氧化官能化之后的異構(gòu)化過(guò)程（途徑ii）（圖1d）。作者將上述影響異構(gòu)化過(guò)程的因素應(yīng)用于反應(yīng)次序的調(diào)控。

表1 反馬氏氧化1-羥基化反應(yīng)的底物范圍

作者通過(guò)抑制催化體系中PdII–H的穩(wěn)定性來(lái)抑制末端烯烴的初始異構(gòu)化過(guò)程（途徑i），具體將添加劑乙酸鈉（NaOAc）加入到乙酸（AcOH）溶劑體系中以調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的酸性。另外作者使用DMF或DMA作為溶劑，并將催化量的氯化鈉（NaCl）添加到反應(yīng)混合物中，以促進(jìn)氧化官能化之后的異構(gòu)化過(guò)程（途徑ii）。通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化，以良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a，同時(shí)還觀察到少量2-乙酰氧基化的副產(chǎn)物3a（表1）。為了更容易純化，通過(guò)1-乙酰氧基化反應(yīng)和隨后的醇解，以良好的產(chǎn)率得到伯醇4a。反應(yīng)條件適用于不同鏈長(zhǎng)的苯基為遠(yuǎn)程誘導(dǎo)基團(tuán)的烯烴底物(4a–4q)，此外該反應(yīng)中羰基、酯基和酰胺基也可以作為遠(yuǎn)程誘導(dǎo)基團(tuán)(4r–4v)。

表2 氧化2-羥基化反應(yīng)的底物范圍

接下來(lái)，作者探索了其他反應(yīng)次序的可能性。異構(gòu)化/氧化官能化/異構(gòu)化作為一種遠(yuǎn)程官能化新模式，可以實(shí)現(xiàn)多樣化的位點(diǎn)官能化。為此在氧化官能化之前和之后促進(jìn)異構(gòu)化過(guò)程（途徑i和ii）至關(guān)重要（圖1b–1d）。為了促進(jìn)末端烯烴的初始異構(gòu)化過(guò)程（途徑i），作者探索了溶劑中不同比例的AcOH/NaOAc以提高催化體系中PdII–H的穩(wěn)定性。為了促進(jìn)氧化官能化之后的異構(gòu)化過(guò)程（途徑ii），作者使用了溶劑DMA和催化量的氯離子。通過(guò)優(yōu)化條件，伴隨著遠(yuǎn)程烯基化的2-乙酰氧基化反應(yīng)順利進(jìn)行，得到產(chǎn)物3a和少量的副產(chǎn)物2a（表2）。同樣地，在一鍋中進(jìn)行2-乙酰氧基化反應(yīng)和后續(xù)的的醇解可以得到仲醇5a。一系列的芳基、羰基、酯基和酰胺基為遠(yuǎn)程誘導(dǎo)基團(tuán)的烯烴底物都可以得到相應(yīng)產(chǎn)物5b–5r。

表3 氧化1,2-雙乙酰氧基化反應(yīng)的底物范圍

除了上述的氧化1-和2-乙酰氧基化反應(yīng)外，理論上烯烴的連續(xù)多個(gè)位點(diǎn)的氧化官能化反應(yīng)也可以使用反應(yīng)次序的調(diào)控策略來(lái)解決（圖1e）。為了克服這一挑戰(zhàn)，在氧化官能化之前和之后抑制異構(gòu)化過(guò)程（途徑i和ii）至關(guān)重要（圖1b–1d）。為了抑制末端烯烴的初始異構(gòu)化過(guò)程（途徑i）作者調(diào)節(jié)了反應(yīng)體系的酸性。為了抑制氧化官能化之后的異構(gòu)化過(guò)程（途徑ii），作者一方面考察了不同的溶劑以代替DMA（削弱PdII–H與烯烴鏈的配位），另一方面降低氯離子濃度（削弱PdII–H和烯基之間配位鍵的旋轉(zhuǎn)）。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，氧化1,2-二乙酰氧基化反應(yīng)可以順利進(jìn)行，得到產(chǎn)物6a以及少量的1-和2-乙酰氧基化副產(chǎn)物（表3）。酯基、酰胺基、羰基和芳基都可以作為誘導(dǎo)基團(tuán)，反應(yīng)以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物(6a–6l)。

表4 氧化1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)的底物范圍

接下來(lái)，作者將反應(yīng)條件應(yīng)用于烯烴的多級(jí)氧化的1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)（表4）。通過(guò)簡(jiǎn)單地調(diào)整1,2-二乙酰氧基化反應(yīng)條件，作者成功地實(shí)現(xiàn)了氧化1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)，得到了產(chǎn)物7a。此外，還觀察到少量的1,3-二乙酰氧基化反應(yīng)副產(chǎn)物8a。值得一提的是，該反應(yīng)中碳?xì)滏溕线B續(xù)五個(gè)位點(diǎn)的活化（一個(gè)C=C雙鍵和三個(gè)C(sp3)–H鍵）在一步中實(shí)現(xiàn)。誘導(dǎo)基團(tuán)也可以擴(kuò)展到不同的酯基和酰胺基團(tuán)（7b-7k）。該方法還可以兼容一些重要的結(jié)構(gòu)片段，如呋喃糖、勃地酮和甘氨酸結(jié)構(gòu)（7i–7k）。此外從Weinreb酰胺產(chǎn)物syn-7e出發(fā)可以得到不同的酮類(lèi)產(chǎn)物（syn-7l–7o）。

圖2 區(qū)域匯聚的2-羥基化反應(yīng)和催化產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化

基于上述的烯烴異構(gòu)化/氧化官能化/異構(gòu)化反應(yīng)模式，作者使用混合烯烴實(shí)現(xiàn)了伴隨可控遠(yuǎn)程烯基化的區(qū)域匯聚的2-官能化反應(yīng)（圖2a），這不同于已報(bào)道的區(qū)域匯聚在碳?xì)滏湹哪┒嘶蛘T導(dǎo)基團(tuán)的近端位點(diǎn)。不飽和的1,2,3-三醇9a可以很容易地通過(guò)syn-7e的簡(jiǎn)單醇解獲得（圖2b）。不飽和醇中的羥基也可以方便地轉(zhuǎn)化為氰基或胺基官能團(tuán)（9b和9c）。通過(guò)控制催化產(chǎn)物中生成的雙鍵上的官能化可以進(jìn)一步擴(kuò)展鏈烯烴上位點(diǎn)的修飾，例如選擇性的單官能化（9d和9e）和雙官能化反應(yīng)(9f)（圖2b）。此外，通過(guò)簡(jiǎn)單的兩步反應(yīng)可以將催化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為不同構(gòu)型的戊糖（9g和9h）和己糖 (9i–9l)（圖2c）。該方法還可以通過(guò)催化產(chǎn)物的一步轉(zhuǎn)化得到一類(lèi)C-糖苷（9m和9n）（圖2d）。

圖3 反應(yīng)機(jī)理研究和推測(cè)的催化循環(huán)

作者首先驗(yàn)證了不同的乙酰氧基化反應(yīng)中可能的中間體。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者推測(cè)在氧化1-和2-乙酰氧基化反應(yīng)中，底物4-苯基-1-丁烯1b對(duì)應(yīng)的催化產(chǎn)物2b和3b分別通過(guò)中間體10a和1b'形成（圖3a和3b）。對(duì)于氧化1,2-雙乙酰氧基化和1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)（推測(cè)具有相同的機(jī)理路徑），作者認(rèn)為化合物10f是底物戊基-4-烯酸乙酯1r的1,2-二乙酰氧基化反應(yīng)中的中間體（圖3c）。盡管從二烯10g出發(fā)也能以67%的產(chǎn)率得到1,2-二乙酰氧基化產(chǎn)物6a，但根據(jù)副產(chǎn)物的分布和相關(guān)催化產(chǎn)物的立體化學(xué)，作者排除了二烯10g作為主要中間體的可能性。此外，氘代反應(yīng)表明該反應(yīng)通過(guò)氧鈀化的機(jī)理路徑進(jìn)行，其中主要為反式氧鈀化過(guò)程。具體的催化循環(huán)涉及氧鈀化、β-H消除和PdII-H遷移插入三個(gè)基元反應(yīng)（圖3d–3f）。

總結(jié)

上海交通大學(xué)的張萬(wàn)斌團(tuán)隊(duì)使用鈀/氧氣的催化體系，利用烯烴的異構(gòu)化和氧化官能化反應(yīng)次序的調(diào)控策略，對(duì)于一系列未活化端烯烴底物實(shí)現(xiàn)了伴隨可控遠(yuǎn)程烯基化的多個(gè)位點(diǎn)的可編程官能化反應(yīng)。該方法可以兼容一系列遠(yuǎn)程誘導(dǎo)基團(tuán)，如苯基、羰基、酯基和酰胺基團(tuán)等。該反應(yīng)次序調(diào)控策略可以推動(dòng)碳?xì)滏溛稽c(diǎn)選擇性的官能化和多官能化領(lǐng)域的發(fā)展。

該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和上海市教委的項(xiàng)目資助。

文獻(xiàn)詳情：

Zhengxing Wu, Jingjie Meng, Huikang Liu, Yunyi Li, Xiao Zhang, Wanbin Zhang*. Multi-site programmable functionalization of alkenes via controllable alkene isomerization. Nat. Chem.,2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01209-x