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碳氫鏈選擇性的官能化，包括其多官能化，是合成化學中的一個基本問題。傳統的C=C雙鍵和C(sp3)–H鍵的官能化反應是一類有效的方法，但碳氫鏈上官能化位點的多樣選擇性仍然是一個挑戰性難題。在最近迅速發展的碳氫鏈遠程官能化領域，將烯烴的異構化和（氧化）官能化相結合有望在克服官能化位點局限性方面提供更多的機會。考慮到大多數非環狀化合物可以看作是在碳氫鏈上的某些位點進行官能化的產物，因此多樣性的位點官能化（包括C=C雙鍵和C(sp3)–H鍵）可以極大地提高其合成效率。目前鏈烯烴的遠程官能化領域可以分為三類反應模式，即異構化/官能化、氧化官能化/異構化、氧化官能化/異構化/官能化等反應模式（圖1a）。盡管此領域近年來取得較大發展，但目前官能化位點的多樣性仍然受限，主要集中在碳氫鏈的端位或誘導基團的近端位點。新的位點選擇性官能化，包括多官能化，仍然具有很大的挑戰性。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

針對官能化位點受限的難題，急需發展遠程官能化新模式。為此作者認為調控烯烴異構化和氧化官能化的反應次序（圖中分別縮寫為Iso.和Func.）將是發展遠程官能化新模式的理想策略，進而可以實現鏈烯烴的多樣化的位點官能化新反應（圖1b）。作者希望探索出一類PdII/O2組成的氧化體系，其中烯烴異構化和氧化官能化的反應次序通過PdIIX2和體系中原位生成的PdII–H物種之間的相互協作來控制（圖1c）。具體而言，體系中PdII–H物種通過PdII–H遷移插入和隨后的β-H消除負責反應中的異構化過程，而PdIIX2物種通過親核鈀化和隨后的β-H消除負責反應中的氧化官能化過程（圖1c）。對于PdII–H物種負責的異構化過程，作者認為在氧化官能化過程之前和之后分別控制異構化過程（分別由途徑i和ii表示）是調控反應次序的關鍵（圖1d）。氧化官能化之前的異構化過程（途徑i）主要通過催化體系中PdII–H物種的穩定性來控制，而氧化官能化之后的異構化過程（途徑ii）主要通過PdII–H物種與鏈烯烴配位以及配位后形成的配位鍵旋轉來控制。

基于上述策略可行性分析，上海交通大學的張萬斌團隊報道了一例鈀催化烯烴的氧化脫氫的新方法，通過烯烴異構化和氧化官能化反應次序的調控策略，實現了烯烴的多個位點可編程官能化反應（圖1e）。該策略具體通過促進或抑制上述途徑i和途徑ii來完成（圖1b–d）。具體而言，該研究中對于一系列非活化的末端烯烴，分別實現了伴隨著可控遠程烯基化的1-乙酰氧基化（Func./Iso.，通過抑制途徑i和促進途徑ii）、2-乙酰氧基化（Iso./Func./Iso，通過促進途徑i和途徑ii），1,2-雙乙酰氧基化和1,2,3-三乙酰氧基化反應（Func./Func.和Func./Func./Func.，通過抑制途徑i和途徑ii）。

圖1 烯烴的遠程官能化反應

探索合適的條件來調控烯烴異構化和氧化官能化之間的反應次序至關重要，其中關鍵是在氧化官能化之前和之后對于異構化過程的控制（途徑i和ii）。首先，作者認為反應體系的酸性可以通過PdII–H和Pd0之間的平衡影響催化體系中PdII–H的穩定性，從而可以在氧化官能化之前控制異構化過程（途徑i）（圖1d）。其次，酰胺溶劑可以影響PdII–H與鏈烯烴的配位（例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)可以保持PdII–H與烯烴鏈的配位）；當氯離子與PdII–H配位時，氯離子可以促進PdII–H和烯基之間配位鍵的旋轉。因此，作者設想酰胺溶劑和氯離子的協同配位作用可以控制氧化官能化之后的異構化過程（途徑ii）（圖1d）。作者將上述影響異構化過程的因素應用于反應次序的調控。

表1 反馬氏氧化1-羥基化反應的底物范圍

作者通過抑制催化體系中PdII–H的穩定性來抑制末端烯烴的初始異構化過程（途徑i），具體將添加劑乙酸鈉（NaOAc）加入到乙酸（AcOH）溶劑體系中以調節反應體系的酸性。另外作者使用DMF或DMA作為溶劑，并將催化量的氯化鈉（NaCl）添加到反應混合物中，以促進氧化官能化之后的異構化過程（途徑ii）。通過反應條件的優化，以良好的產率得到產物2a，同時還觀察到少量2-乙酰氧基化的副產物3a（表1）。為了更容易純化，通過1-乙酰氧基化反應和隨后的醇解，以良好的產率得到伯醇4a。反應條件適用于不同鏈長的苯基為遠程誘導基團的烯烴底物(4a–4q)，此外該反應中羰基、酯基和酰胺基也可以作為遠程誘導基團(4r–4v)。

表2 氧化2-羥基化反應的底物范圍

接下來，作者探索了其他反應次序的可能性。異構化/氧化官能化/異構化作為一種遠程官能化新模式，可以實現多樣化的位點官能化。為此在氧化官能化之前和之后促進異構化過程（途徑i和ii）至關重要（圖1b–1d）。為了促進末端烯烴的初始異構化過程（途徑i），作者探索了溶劑中不同比例的AcOH/NaOAc以提高催化體系中PdII–H的穩定性。為了促進氧化官能化之后的異構化過程（途徑ii），作者使用了溶劑DMA和催化量的氯離子。通過優化條件，伴隨著遠程烯基化的2-乙酰氧基化反應順利進行，得到產物3a和少量的副產物2a（表2）。同樣地，在一鍋中進行2-乙酰氧基化反應和后續的的醇解可以得到仲醇5a。一系列的芳基、羰基、酯基和酰胺基為遠程誘導基團的烯烴底物都可以得到相應產物5b–5r。

表3 氧化1,2-雙乙酰氧基化反應的底物范圍

除了上述的氧化1-和2-乙酰氧基化反應外，理論上烯烴的連續多個位點的氧化官能化反應也可以使用反應次序的調控策略來解決（圖1e）。為了克服這一挑戰，在氧化官能化之前和之后抑制異構化過程（途徑i和ii）至關重要（圖1b–1d）。為了抑制末端烯烴的初始異構化過程（途徑i）作者調節了反應體系的酸性。為了抑制氧化官能化之后的異構化過程（途徑ii），作者一方面考察了不同的溶劑以代替DMA（削弱PdII–H與烯烴鏈的配位），另一方面降低氯離子濃度（削弱PdII–H和烯基之間配位鍵的旋轉）。在優化的反應條件下，氧化1,2-二乙酰氧基化反應可以順利進行，得到產物6a以及少量的1-和2-乙酰氧基化副產物（表3）。酯基、酰胺基、羰基和芳基都可以作為誘導基團，反應以良好的產率得到相應的產物(6a–6l)。

表4 氧化1,2,3-三乙酰氧基化反應的底物范圍

接下來，作者將反應條件應用于烯烴的多級氧化的1,2,3-三乙酰氧基化反應（表4）。通過簡單地調整1,2-二乙酰氧基化反應條件，作者成功地實現了氧化1,2,3-三乙酰氧基化反應，得到了產物7a。此外，還觀察到少量的1,3-二乙酰氧基化反應副產物8a。值得一提的是，該反應中碳氫鏈上連續五個位點的活化（一個C=C雙鍵和三個C(sp3)–H鍵）在一步中實現。誘導基團也可以擴展到不同的酯基和酰胺基團（7b-7k）。該方法還可以兼容一些重要的結構片段，如呋喃糖、勃地酮和甘氨酸結構（7i–7k）。此外從Weinreb酰胺產物syn-7e出發可以得到不同的酮類產物（syn-7l–7o）。

圖2 區域匯聚的2-羥基化反應和催化產物的轉化

基于上述的烯烴異構化/氧化官能化/異構化反應模式，作者使用混合烯烴實現了伴隨可控遠程烯基化的區域匯聚的2-官能化反應（圖2a），這不同于已報道的區域匯聚在碳氫鏈的末端或誘導基團的近端位點。不飽和的1,2,3-三醇9a可以很容易地通過syn-7e的簡單醇解獲得（圖2b）。不飽和醇中的羥基也可以方便地轉化為氰基或胺基官能團（9b和9c）。通過控制催化產物中生成的雙鍵上的官能化可以進一步擴展鏈烯烴上位點的修飾，例如選擇性的單官能化（9d和9e）和雙官能化反應(9f)（圖2b）。此外，通過簡單的兩步反應可以將催化產物轉化為不同構型的戊糖（9g和9h）和己糖 (9i–9l)（圖2c）。該方法還可以通過催化產物的一步轉化得到一類C-糖苷（9m和9n）（圖2d）。

圖3 反應機理研究和推測的催化循環

作者首先驗證了不同的乙酰氧基化反應中可能的中間體。根據實驗結果，作者推測在氧化1-和2-乙酰氧基化反應中，底物4-苯基-1-丁烯1b對應的催化產物2b和3b分別通過中間體10a和1b'形成（圖3a和3b）。對于氧化1,2-雙乙酰氧基化和1,2,3-三乙酰氧基化反應（推測具有相同的機理路徑），作者認為化合物10f是底物戊基-4-烯酸乙酯1r的1,2-二乙酰氧基化反應中的中間體（圖3c）。盡管從二烯10g出發也能以67%的產率得到1,2-二乙酰氧基化產物6a，但根據副產物的分布和相關催化產物的立體化學，作者排除了二烯10g作為主要中間體的可能性。此外，氘代反應表明該反應通過氧鈀化的機理路徑進行，其中主要為反式氧鈀化過程。具體的催化循環涉及氧鈀化、β-H消除和PdII-H遷移插入三個基元反應（圖3d–3f）。

總結

上海交通大學的張萬斌團隊使用鈀/氧氣的催化體系，利用烯烴的異構化和氧化官能化反應次序的調控策略，對于一系列未活化端烯烴底物實現了伴隨可控遠程烯基化的多個位點的可編程官能化反應。該方法可以兼容一系列遠程誘導基團，如苯基、羰基、酯基和酰胺基團等。該反應次序調控策略可以推動碳氫鏈位點選擇性的官能化和多官能化領域的發展。

該工作得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點研發計劃和上海市教委的項目資助。

文獻詳情：

Zhengxing Wu, Jingjie Meng, Huikang Liu, Yunyi Li, Xiao Zhang, Wanbin Zhang*. Multi-site programmable functionalization of alkenes via controllable alkene isomerization. Nat. Chem.,2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01209-x