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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

氨基膦酸是一個重要的結(jié)構單元，廣泛存在于生物活性分子和手性催化劑等結(jié)構中（Figure 1）。因此，化學家們已開發(fā)了一系列不對稱反應策略用于手性氨基膦衍生物的合成。其中，烯酰胺衍生物中不飽和碳-碳雙鍵的催化不對稱氫化反應，是構建結(jié)構多樣手性氨基結(jié)構單元最為有效的方法之一。然而，與廣泛探索的烯酰胺羧酸酯的不對稱氫化相比，烯酰胺膦衍生物的催化不對稱氫化反應卻較少有相關的研究報道。目前，化學家們已開發(fā)了一系列手性銠（I）配合物催化無環(huán)三取代β-烯酰胺膦酸酯/膦氧化物的對映選擇性氫化反應，獲得具有一個手性中心的β-氨基膦產(chǎn)物（Scheme 1a）。與此形成鮮明對比的是，四取代脫氫β-氨基膦酸酯/膦氧化物的催化不對稱氫化反應尚未有相關的研究報道。潛在的挑戰(zhàn)可能來自底物制備的困難、由于空間位阻增加而導致的低反應性或由于膦原子與過渡金屬催化劑的強結(jié)合親和力而導致的不良立體誘導。因此，四取代烯酰胺膦衍生物的催化不對稱氫化仍然是一個尚未解決的課題。作為一種互補的方法，Nakamura課題組報道了一種鋅催化氮雜環(huán)丙烷與亞磷酸二苯酯的對映選擇性去對稱化反應，但僅獲得具有anti-非對映選擇性的β-氨基膦酸酯（Scheme 1b）。近日，天津大學馬軍安、黨延峰與張發(fā)光團隊報道了一種Rh-Josiphos催化四取代環(huán)狀β-烯酰胺膦衍生物的高度立體選擇性氫化反應，合成了一系列具有兩個相鄰手性中心的手性β-氨基膦衍生物（Scheme 1c）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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對于β-烯酰胺膦衍生物1的合成，作者采用了兩種互補的方法（Scheme 2）。通過Pd(II)-催化烯酰胺的膦酰化反應，可用于大多數(shù)苯并六元環(huán)和單環(huán)β-烯酰胺膦衍生物1a-1k和1r-1o’的合成（Scheme 2a）。在可見光照射下，通過Co-催化的膦酰化反應，可用于苯并五元環(huán)β-烯酰胺膦衍生物1l-1q的合成（Scheme 2b）。

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首先，作者以N-(2-(二苯基膦酰基)-3,4-二氫萘-1-基)乙酰胺1a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以[Rh(cod)2BF4]（2 mol%）作為催化劑，Josiphos-2（2.2 mol%）作為配體，Zn(NTf2)2（4 mol%）作為添加劑，氫氣（50 bar）作為氫源，在TFE溶劑中40 oC反應24 h，可以>99%的收率得到產(chǎn)物2a，ee為97%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，芳基上含有一系列不同電性取代的1,2-二氫萘衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物2a-2k，收率為95->99%，ee為88->99%。芳基上含有甲氧基與鹵素取代的1H-茚衍生物，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物2l-2q，收率為90-95%，ee為91->99%。1,2-苯并吡喃與1,2-苯并噻喃衍生物，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物2r-2v，收率為92-97%，ee為90-95%。其次，一系列不同環(huán)尺寸的環(huán)狀烯烴衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物2w-2b’，收率為95-98%，ee為93-99%。此外，當?shù)孜镏械腞’為各種烷基與芳基取代時，也能夠順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物2c’-2o’，收率為89-98%，ee為90->99%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 4）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以98%收率和96% ee得到產(chǎn)物2a（Scheme 4a）。同時，將催化劑的負載量降低到0.1 mol%時，產(chǎn)物2a的收率以及對映選擇性略有降低。其次，當使用(S,Rp)-Josiphos-2作為催化劑時，可以97%收率和95% ee得到產(chǎn)物ent-2a（Scheme 4b）。2d'在TMSBr/CH2Cl2條件下進行脫保護后，可以92%的收率得到氨基膦酸衍生物3a。2d'在酸性加熱條件下進行脫保護后，也可以86%的收率得到游離氨基膦酸衍生物3b（Scheme 4c）。此外，2a在PhSiH3/雙(對硝基苯基)磷酸酯條件下進行反應，可以68%收率和96% ee得到氨基膦配體4（Scheme 4d）。同時，氨基膦配體4可作為鈀催化對映選擇性烯丙基化反應的有效配體，并以92%收率和86% ee得到相應的產(chǎn)物5。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入了解反應的機理并揭示立體選擇性的起源，作者進行了DFT計算（Figure 2）。研究結(jié)果表明，反應涉及氧化加成、遷移插入、還原消除與催化劑再生的過程。同時，C=C遷移插入至Rh(III)-H鍵，可能是速率和立體決定步驟。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對Rh-Josiphos催化劑的結(jié)構和關鍵的遷移插入過渡態(tài)進行了相關的計算研究（Figure 3）。研究表明，立體選擇性主要由差異化的分散相互作用和空間排斥控制。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

天津大學馬軍安、黨延峰與張發(fā)光團隊首次報道了一種Rh-Josiphos催化四取代環(huán)狀β-烯酰胺膦衍生物的對映選擇性氫化反應，直接合成了一系列具有兩個相鄰手性中心的手性β-氨基膦衍生物。同時，該策略具有優(yōu)良的轉(zhuǎn)化率、優(yōu)異的立體選擇性和廣泛的底物范圍。計算研究表明，催化循環(huán)由氧化加成、遷移插入和還原消除組成，以生成最終的加氫產(chǎn)物，其中C=C遷移插入至Rh(III)-H鍵中可能是速率和立體選擇性的決定步驟。此外，通過對配體與底物的色散相互作用和空間排斥的詳細研究，進一步揭示立體選擇性的來源。

文獻詳情：

Jun-Hao Zhang, Hui Xu, Xiaodong Tang, Yanfeng Dang,* Fa-Guang Zhang,* Jun-An Ma*. Highly Enantio- and Diastereoselective Hydrogenation of Cyclic Tetra-Substituted β -Enamido Phosphorus Derivatives. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202305315