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苯并環丁烯（BCBs）是天然產物中一類重要的剛性四元碳環，其通常可以作為治療性分子骨架以及多功能合成子來使用。此外，其還在材料科學和機械化學中展現出巨大的應用潛力（Fig. 1A）。目前，烯烴與苯炔的[2+2]環加成是合成BCBs的最常用途徑之一。然而，控制此環加成反應的區域選擇性是一個尚未解決的難題（Fig. 1B）。最近，美國斯克里普斯研究所余金權課題組發展了鈀催化，酰胺-吡啶酮配體促進的脂肪酸與二鹵芳烴的區域可控[2+2]環化反應，成功實現了一系列BCB的合成（Fig. 1C）。

（圖片來源：Science）

首先，作者選用環戊基羧酸1a和1-溴-4-氯-2-碘苯2a作為模板底物進行反應探索。發現當使用1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), Pd(CH₃CN)₄(BF₄)₂ (10 mol%), L7 (13 mol%), K₂CO₃ (2.5 equiv), Ag₂CO₃ (2.0 equiv), 在HFIP(1.0 mL)中100 °C反應20小時可以以90%的分離產率得到BCB產物3a。值得注意的是，當將此反應放大至4.5 mmol規模仍可以以88%的產率得到產物3a（1.05 g），證明了此體系的實用性。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

隨后，作者對此[2+2]環化反應的底物范圍進行了探索（Fig. 2C）。實驗結果表明，一系列環狀脂肪酸，包括五元環（1a-1l）、六元環（1m-1t）、七元環（1u-1v）甚至八元環（1w）脂肪酸均可兼容，以20-90%的產率得到相應的順式BCB產物3a-3w。而對于更大環的脂肪酸，如十一元環（1x）、十二元環（1y）和十五元環（1z）脂肪酸則以反式BCB異構體為主要產物（3x-3z, 50-52%）。此外，烷基、芳基、甲氧基、OTBS等一系列官能團均具有良好的兼容性。

（圖片來源：Science）

接下來，作者又對非環狀羧酸4a-4q的兼容性進行了考察（Fig. 3A）。實驗結果表明當使用六元環酰胺-吡啶酮配體L12時，反應效果最佳，以42-68%的產率得到相應的[2+2]環化產物5a-5q。此體系對一系列官能團，如甲氧基(5d)、氯(5e-5f)、膦酸酯(5g)以及取代的芳基(5h-5l)均可兼容。接下來，作者對合成出的苯并環丁酸產物進行了合成轉化（Fig. 3B）。利用5a作為鄰醌二甲烷前體（o-quinodimethane）可以與N-甲基馬來酰胺通過Diels-Alder加成以60%的產率得到加合物6。此外，5a還可以通過Curtius重排，以85%的產率得到藥物相關的胺7的合成。值得注意的是，利用4a與10的[2+2]環化，還可以實現用于農作物保護的專利生物活性分子苯并環丁酰胺11的合成（兩步82%, 44%）。

（圖片來源：Science）

接下來，作者對二鹵芳烴的底物范圍進行了考察（Fig. 4）。對于溴碘芳烴，不同的取代如鹵素（12g-12j）、酰胺（12s-12t）、羧酸（12u）、芳基三氟甲磺酸酯（12m）等官能團均可兼容體系，以62-90%的產率實現了BCB產物12b-12u的合成（Fig. 4A）。除了溴碘芳烴之外，二溴芳烴（2b^Br, 2v-2y）以及二碘芳烴（2b^I）亦可以順利參與反應，以中等至良好的產率得到相應的產物12b-12y。當使用1b與2,3-二溴甲苯（2b^Br）反應時，得到了兩個區域異構體12c和12d（rr = 2.5: 1），由此表明具有兩個不同活性位點的溴碘芳烴對控制區域選擇性至關重要（Fig. 4B）。

通過模塊化合成方法實現雜環BCPs的合成是一項長期存在的挑戰。令人高興的是，吡啶(13a-13b, 13j-13l)，喹啉(13c-13d)，喹啉(13e)和吲哚(13f)衍生物均能利用此過程實現雜環BCPs的合成，收率為25-59%（Fig. 4C）。此外，吡咯(13g)，噻吩(13h)，呋喃(13i)等雜環均可兼容，以41-81%的產率得到相應的產物13g-13i。值得注意的是，含有活性分子骨架的二鹵芳烴底物，如celecoxib (13m, 41%), pregnenolone (13n, 86%), galactose (13o, 47%), menthol (13p, 42%), gemfibrozil (13q, 45%), isosteviol (13r, 35%)等也可順利實現轉化，這為生物活性分子的后期修飾提供了新的途徑。

（圖片來源：Science）

最后，基于上述實驗結果，作者認為此轉化經歷了Pd(II)/Pd(0)/Pd(II)/Pd(IV)反應路徑，并提出了可能的反應機理。首先，Pd(II)催化，配體促進的β-或γ-C?H鍵活化實現β,γ-脫氫，并伴隨著Pd(0)物種的形成；隨后，活性較高的芳基碘與Pd(0)物種發生氧化加成以及碳-鈀化高區域選擇性的得到γ-位芳基取代的關鍵烷基Pd(II)中間體；接下來，烷基Pd(II)中間體與芳基溴發生分子內的氧化加成得到Pd(IV)中間體，并通過還原消除得到目標BCB產物和Pd(II)催化劑。