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化學反應的選擇性有三種控制模式，即動力學控制、熱力學控制和動態學控制。傳統的化學反應的選擇性通常是由熱力學或者動力學控制的，直到最近二十年左右，人們才發現了動態學控制這一模式。動態學控制的反應選擇性不能通過傳統的過渡態理論來對產物分布進行預測，而需要使用分子動力學模擬。最常見的一類動態學控制的反應是具有分叉勢能面的反應，該類反應在經歷一個過渡態后反應路徑會分叉生成兩種或多種產物，而不是傳統過渡態理論的一種產物。該種類型的過渡態被稱為“兩可”型過渡態（由北京大學余志祥教授和復旦大學蔡泉教授根據加州大學洛杉磯分校（UCLA）的K. N. Houk教授的ambimodal翻譯而來）。例如，2015年余志祥課題組報道了金催化擴環和螺環化反應存在分叉勢能面（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13290）。目前人們發現了越來越多動態學控制的反應，但是還沒有一種反應同時包含動力學、熱力學和動態學三種控制模式。

最近，北京大學化學學院余志祥課題組發現烯-烯酮亞胺正離子的分子內[2+2]環加成反應存在以上三種選擇性控制模式。烯-烯酮和烯-烯酮亞胺正離子的分子內[2+2]環加成反應被廣泛應用于含有環丁酮骨架的構建，該類反應可能得到具有并環結構的正常[2+2]環加成產物和具有橋環結構的交叉[2+2]環加成產物（圖1）。但是關于這兩種產物的選擇性之前沒有相關研究。早前該課題組發現烯-烯酮分子內[2+2]環加成反應的選擇性幾乎都是動力學控制的（Eur. J. Org. Chem. 2020, 37, 5985），而此次該課題組發現烯-烯酮亞胺正離子的分子內[2+2]環加成反應機理更為復雜，并非都由動力學控制，橋連基團、烯烴上的取代基以及烯烴的構型都會對反應結果產生顯著影響。

圖1. 烯-烯酮和烯-烯酮亞胺正離子的[2+2]環加成反應。圖片來源：JACS

該課題組利用高精度的量子化學計算發現，對于帶有α-O橋的烯-烯酮亞胺正離子，該反應會先發生環丙烷化生成6/3并環中間體，隨后重排生成正常或者交叉[2+2]環加成產物（圖2）。當烯烴內側帶有烷基取代基，或者烯烴為末端烯烴時，重排生成正常[2+2]環加成產物的路徑比交叉[2+2]環加成路徑更為有利，所以會得到正常[2+2]環加成產物，這和實驗一致（圖2a）。而當烯烴外側有取代基時，交叉[2+2]環加成路徑動力學上更為有利。但是由于交叉[2+2]產物熱力學相對不利，其會轉化為熱力學更為穩定的正常[2+2]或傅-克型產物（圖2b）。

圖2. α-O橋烯-烯酮亞胺正離子[2+2]環加成反應的機理。圖片來源：JACS

而對于β-N橋的烯-烯酮亞胺正離子，反應機理則完全不同。反應選擇性可以是由動力學控制或者動態學控制的。作者結合量子化學計算和準經典軌跡（quasi-classical trajectories）分子動力學模擬的預測和實驗驗證提出了碳正離子模型以解釋反應的選擇性（圖3）。該反應會經歷endo碳正離子生成正常[2+2]環加成產物或者exo碳正離子生成交叉[2+2]產物，反應的選擇性由這兩種碳正離子的相對穩定性所決定。當endo碳正離子相較于exo碳正離子更為穩定時，反應生成正常[2+2]環加成產物更為有利；當exo碳正離子更為穩定時，反應生成交叉[2+2]環加成產物更為有利；當endo和exo兩種碳正離子的穩定性接近時，反應會變為動態學控制，兩種產物都能觀測到。

圖3. [2+2]環加成反應的碳正離子模型。圖片來源：JACS

隨后作者利用該模型進行了更多的預測和實驗驗證。準經典軌跡分子動力學模擬預測烯烴外側帶有甲基的烯-烯酮亞胺正離子1i的[2+2]反應給出正常[2+2]產物和交叉[2+2]產物的比例為1:95（圖4a，b），意味著正常[2+2]產物將會幾乎觀測不到，這與文獻中的比例（1:5）存在較大差異。作者重新實驗驗證了該反應，發現反應沒有觀測到正常[2+2]產物（圖4c），而是產生了另一種交叉[2+2]產物3H，兩者比例（3I:3H）也為5:1。經過分析，作者發現利用文獻方法合成出的底物是E/Z混合物（圖4），由此可以認為該產物3H是由底物中的Z式部分轉化而來的。于是作者預測提高底物的E/Z值將可以實現交叉[2+2]反應。實驗上作者利用一種新方法合成了E/Z為11:1的底物1I'，發現3I:3H提高到了19:1，再次證實了理論預測。在以上預測的指導下，作者進一步發現底物烯烴外側帶有trans烷基取代基都能高選擇性地發生交叉[2+2]環加成反應，例如1J和1K。末端帶有二甲基取代的1L則會發生1,5-質子轉移生成傅-克型產物4L。

圖4. 計算和實驗對文獻中錯誤結構的糾正和交叉[2+2]環加成反應的發展。圖片來源：JACS

當烯-烯酮亞胺正離子的烯烴外側帶有trans芳基取代的時候，作者根據模型預測該反應的選擇性會變為動力學控制，并且會選擇性地發生交叉[2+2]環加成反應。理論計算和實驗都支持了該預測，不同的芳基取代甚至改變橋連基團都能得到交叉[2+2]環加成產物（1M、1N和1O）。帶有Z式芳基的烯-烯酮亞胺正離子的[2+2]反應是動態學控制的，實驗上得到了交叉[2+2]產物3P和經歷碳碳鍵旋轉后的交叉[2+2]產物3M。

圖5. 芳基取代烯-烯酮亞胺正離子交叉[2+2]環加成反應的預測和驗證。圖片來源：JACS

余志祥課題組結合計算化學與實驗驗證，發現了動力學控制、熱力學控制和動態學控制三種選擇性控制模式同時存在于烯-烯酮亞胺正離子分子內[2+2]環加成反應中（圖6）。同時，他們提出了一個碳正離子模型以解釋該反應的選擇性。在該模型的指導下，該課題組成功實現了之前很難實現的選擇性交叉[2+2]環加成反應，可以合成藥物化學中較為重要的生物電子等排體雙環[3.1.1]庚烷骨架。理論計算和實驗也更正了前人文獻中報道的一個[2+2]產物的結構，進一步支持了該課題組所提出機理的合理性。

圖6. 具有動力學/熱力學/動態學三種反應選擇性控制模式的烯-烯酮亞胺正離子[2+2]環加成反應

本文的工作在余志祥教授指導下由課題組的博士研究生張攀完成。感謝國家自然科學基金委員會的資助和北京大學高性能計算平臺的支持。