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導(dǎo)圖：紫杉醇研發(fā)歷程關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)圖

目前，紫杉醇（Taxol）是醫(yī)藥市場(chǎng)上最優(yōu)秀的天然抗腫瘤藥物之一，被認(rèn)為是近20年內(nèi)最有效的抗癌藥物之一，同時(shí)也是是全球銷(xiāo)量第一的植物抗癌藥。紫杉醇在臨床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療的一線藥物，其國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)需求巨大。然而，紫杉醇的傳奇發(fā)現(xiàn)之旅要從六十年前的一次不起眼的植物采集講起。

紫杉醇的發(fā)現(xiàn)

1960年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）與美國(guó)農(nóng)業(yè)部（USDA）成立了一個(gè)合作項(xiàng)目：由農(nóng)業(yè)部負(fù)責(zé)向NCI提供植物樣本用于抗癌藥物的篩選。1962年8月，受雇于農(nóng)業(yè)部的植物學(xué)家Barclay從華盛頓州收集了數(shù)公斤的短葉紅豆杉（Taxus brevifolia）的樹(shù)皮和枝葉，并將它們寄給了NCI。短葉紅豆杉（圖1），在自然條件下紅豆杉生長(zhǎng)速度緩慢，再生能力差。從小樹(shù)苗長(zhǎng)成大樹(shù)需要數(shù)百年，廣泛分布在美洲、歐洲和亞洲，是經(jīng)過(guò)了第四紀(jì)冰川遺留下來(lái)的活化石植物，在地球上已有250萬(wàn)年的歷史，被稱(chēng)為植物中的“大熊貓”。

圖1. 短葉紅豆杉（左）；成年太平洋紅杉（右）（圖片來(lái)源：百度）

又過(guò)了兩年，紅豆杉樣品被送到了北卡羅來(lái)納州三角研究所天然產(chǎn)物實(shí)驗(yàn)室的Wall博士及其團(tuán)隊(duì)核心成員Wani博士（圖2）手中。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，樹(shù)皮的提取物對(duì)人口腔表皮樣癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性。然而，直到1966年，他們只能確定該活性化合物含有一些羥基（英文通常用-ol后綴表示羥基）。根據(jù)這一特征，加之其來(lái)源的植物屬（taxus），他們將該活性分子稱(chēng)為紫杉醇（taxol），但紫杉醇的結(jié)構(gòu)式仍是未解之謎。

圖2. Wall博士（左）和Wani博士（右）（圖片來(lái)源：www.acs.org）

同年，Wall和Wani團(tuán)隊(duì)在分離和鑒定喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)上取得成功，為抗癌藥物喜樹(shù)堿的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，NCI已經(jīng)著手準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)，一時(shí)間喜樹(shù)堿的項(xiàng)目“看起來(lái)很熱”。由于多數(shù)團(tuán)隊(duì)成員轉(zhuǎn)去其它項(xiàng)目，紫杉醇的分離鑒定研究變得“無(wú)人問(wèn)津”，Wall甚至勸告Wani“忘掉”短葉紅豆杉。然而，Wani沒(méi)有放棄，并坐了長(zhǎng)達(dá)5年的“冷板凳”，在此期間，不斷嘗試將紫杉醇衍生化并期望獲得單晶，進(jìn)而鑒定結(jié)構(gòu)。終于，在1971年，Wani成功得到了一個(gè)紫杉醇衍生物的單晶，并通過(guò)X射線衍射和核磁共振分析，完全確定了紫杉醇的結(jié)構(gòu)！

紫杉醇的結(jié)構(gòu)

紫杉醇的結(jié)構(gòu)如圖3所示。它具有一個(gè)獨(dú)特的6-8-6-4四環(huán)骨架，含有高達(dá)11個(gè)立體手性中心，且高度氧化。它的三維立體結(jié)構(gòu)看起來(lái)就像一個(gè)“倒扣起來(lái)的碗”。化學(xué)家們無(wú)不感嘆，紫杉醇是一種只有自然界才能調(diào)制出的“怪物”。

圖3. 紫杉醇的結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

紫杉醇的抗癌機(jī)制

紫杉醇的結(jié)構(gòu)一經(jīng)發(fā)表，便引起了全球科學(xué)家的關(guān)注。但由于紫杉醇的來(lái)源稀缺且單一，Wani博士從13千克干樹(shù)皮樣中只能萃取出大約半克純化過(guò)的紫杉醇（僅有0.004%的收率），這使得相關(guān)的研發(fā)進(jìn)展較為緩慢。事實(shí)上，紫杉醇主要存在于太平洋紅豆杉的樹(shù)皮中，必須從剝?nèi)〉臉?shù)皮中提取，而剝?nèi)?shù)皮會(huì)造成樹(shù)木的死亡和生態(tài)環(huán)境的破壞。1979年，美國(guó)葉史瓦大學(xué)的分子藥理學(xué)家Horwitz博士（圖4）在Nature上撰文，首次闡明了紫杉醇的獨(dú)特抗癌機(jī)理。Horwitz博士發(fā)現(xiàn)該化合物是一種抗有絲分裂劑。在細(xì)胞有絲分裂時(shí)會(huì)形成大量微管構(gòu)造物作為子細(xì)胞的骨架，在染色體分布至兩子細(xì)胞后這些微管便分解，完成細(xì)胞分裂。紫杉醇能促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管蛋白的解聚（圖5）。

圖4. Horwitz博士與紫杉醇（圖片來(lái)源：PNAS）

圖5. 細(xì)胞正常分裂（左）；紫杉醇抑制微管蛋白的解聚，阻止細(xì)胞分裂（右）（圖片來(lái)源：www.sohu.com）

Horwitz博士對(duì)紫杉醇的抗癌機(jī)制的闡明是一個(gè)里程牌式的事件，紫杉醇的藥物研發(fā)由此進(jìn)入了加速期。1980年，紫杉醇進(jìn)入到動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)樹(shù)皮的需求已經(jīng)達(dá)到了數(shù)噸的級(jí)別。如此大規(guī)模的開(kāi)采紅豆杉的樹(shù)皮，引起了環(huán)保主義者的關(guān)注，并呼吁保護(hù)生物多樣性和原生森林。更為棘手的是，研究人員發(fā)現(xiàn)紫杉醇有一個(gè)致命的缺陷：幾乎完全不溶于水。事實(shí)上，無(wú)論紫杉醇被證明有多好，如果不能將其溶解以便可以靜脈內(nèi)給藥，它就毫無(wú)價(jià)值。但經(jīng)過(guò)一年的嘗試，NCI藥物配方團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)紫杉醇溶解在一種由蓖麻油制成的特殊制劑（商品名：Cremophor EL，聚氧乙烯蓖麻油，是一種非離子表面活性）中，這為紫杉醇進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)鋪平了道路。

紫杉醇的臨床研究

1984年，紫杉醇被批準(zhǔn)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。1985年，紫杉醇II期臨床也按計(jì)劃開(kāi)展。到1988年，NCI首次公布了II期臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)它對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效率也達(dá)到了驚人的30%！要知道在那個(gè)時(shí)代，這類(lèi)患者已無(wú)其他有效療法。紫杉醇一時(shí)間成為“炙手可熱”的明星藥物！與此同時(shí)，對(duì)紅豆杉樹(shù)皮的需求也到達(dá)了數(shù)十噸。據(jù)報(bào)道，僅1989年，就砍伐了大約6000棵紅杉樹(shù)，但僅僅提取到了1.9千克的紫杉醇。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在那時(shí)要想滿足全美國(guó)的卵巢癌患者的需求，那么就需要每年砍伐超過(guò)30萬(wàn)棵紅杉樹(shù)才可以，這使得通過(guò)砍伐珍稀紅杉樹(shù)獲取抗癌藥物紫杉醇的做法不可持續(xù)，且嚴(yán)重破壞生態(tài)環(huán)境。

1989年，NCI決定將紫杉醇的后期開(kāi)發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)交給在抗癌藥物研發(fā)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)的百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司，但后者需承諾每年給臨床試驗(yàn)提供25千克紫杉醇，這需要砍掉數(shù)萬(wàn)棵紅杉樹(shù)，這似乎成了無(wú)解的難題。紫杉醇的命運(yùn)似乎又站在了轉(zhuǎn)折點(diǎn)。BMS公司當(dāng)務(wù)之急顯然是需要找到一種替代的、可持續(xù)且穩(wěn)定的天然產(chǎn)品來(lái)源。

紫杉醇的半合成

通過(guò)人工的半合成辦法最終成功解決了紫杉醇的原料供應(yīng)這個(gè)緊迫問(wèn)題。轉(zhuǎn)機(jī)發(fā)生在歐洲。1980年，來(lái)自法國(guó)的科學(xué)家Potier發(fā)現(xiàn)，在歐洲紅豆杉（Taxus baccata）的枝葉和果實(shí)（圖5）的提取物中獲得了突破。他們發(fā)現(xiàn)該提取物是一種具有紫杉醇骨架的化合物10-deacetylbaccatin Ⅲ（簡(jiǎn)稱(chēng)10-DAB，圖7），該化合物與紫杉醇的結(jié)構(gòu)極其類(lèi)似，僅紅色部分稍有不同。

圖6. 歐洲短葉紅豆杉的葉子和紅色果實(shí)（圖片來(lái)源：百度百科）

更重要的是，歐洲紅豆杉是四季常綠喬木，種植和管理成本極低，且收割枝葉不會(huì)影響生長(zhǎng)，更不會(huì)對(duì)生態(tài)環(huán)境造成破壞，這使得可持續(xù)且穩(wěn)定的大量獲得10-DAB成為了可能。經(jīng)過(guò)八年努力，Potier團(tuán)隊(duì)找到了從10-DAB經(jīng)四步轉(zhuǎn)化的半合成紫杉醇路線（圖7）。

圖7. Potier團(tuán)隊(duì)的紫杉醇半合成

1990年，來(lái)自美國(guó)佛羅里達(dá)州立大學(xué)的Holton團(tuán)隊(duì)基于以上的研究開(kāi)發(fā)了一條更為高效且商業(yè)化的半合成路線（圖8）。該路線后經(jīng)紐約州立大學(xué)石溪分校的I. Ojima團(tuán)隊(duì)優(yōu)化，并最終被BMS公司所采用，成為商業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇的替代路線。值得一提的是，Holton教授通過(guò)向BMS公司轉(zhuǎn)讓其紫杉醇半合成的專(zhuān)利獲得了巨額財(cái)富，Holton教授及其工作單位佛羅里達(dá)州立大學(xué)獲得了超過(guò)3.5億美元的收入。

圖8. Holton和Ojima團(tuán)隊(duì)的紫杉醇半合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

紫杉醇的生物合成

通過(guò)培養(yǎng)紅豆杉的樹(shù)皮細(xì)胞生物合成紫杉醇，是一條無(wú)需消耗天然紅豆杉資源、不依賴(lài)土壤種植的綠色可持續(xù)生產(chǎn)方法。在商業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域，美國(guó)Phyton Biotech公司是同類(lèi)工藝的領(lǐng)頭公司，該公司在德國(guó)運(yùn)營(yíng)世界上最大的藥用植物發(fā)酵（plant cell fermentation，PCF）設(shè)施已逾十年，擁有7萬(wàn)5千升的產(chǎn)能設(shè)施（2008年數(shù)據(jù)），年產(chǎn)能超100千克紫杉醇。

紫杉醇的上市

1992年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)紫杉醇注射液，用于治療晚期卵巢癌（圖9）。1994年，又批準(zhǔn)為乳腺癌治療用藥。經(jīng)過(guò)BMS公司近10年的努力，紫杉醇已經(jīng)成為在非小細(xì)胞肺癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、膀胱癌、食道癌、胃癌、前列腺癌和惡性黑色素瘤等諸多癌癥的治療用藥。在2001年的銷(xiāo)售巔峰時(shí)期，年銷(xiāo)售額達(dá)到20億美元，成為名副其實(shí)的重磅明星抗癌神藥。

圖9. 紫杉醇注射液（圖片來(lái)源：百度）

2005年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇（Abraxane）用于乳腺癌治療。白蛋白紫杉醇是紫杉醇的一個(gè)升級(jí)版續(xù)寫(xiě)著紫杉醇銷(xiāo)量的神話，截止2020年1月，白蛋白紫杉醇的銷(xiāo)量突破55億美元。

多款紫杉醇類(lèi)似物的上市藥物

1996年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)法國(guó)賽諾菲公司開(kāi)發(fā)的抗癌藥，多西他賽（docetaxel），也稱(chēng)多烯紫杉醇（圖10），用于治療晚期乳腺癌和非小細(xì)胞瘤。

圖10. 多西他賽結(jié)構(gòu)及其注射液（圖片來(lái)源：百度）

2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)卡巴他賽上市，商品名Jevtana（圖11），用于治療晚期乳腺癌和非小細(xì)胞瘤。2020年全球銷(xiāo)量超過(guò)5億美元。

圖11. 卡巴他賽結(jié)構(gòu)及其注射液（圖片來(lái)源：百度）

紫杉醇的全合成之旅

在紫杉醇的結(jié)構(gòu)公開(kāi)發(fā)表之后，特別是抗癌活性機(jī)制闡明之后，加上紫杉醇的原料來(lái)源稀缺，無(wú)法滿足研發(fā)需求，有機(jī)合成化學(xué)家們已經(jīng)著手探索紫杉醇的全合成。在實(shí)驗(yàn)室通過(guò)人工合成的方法，從簡(jiǎn)單易得廉價(jià)的原料出發(fā)，從頭完成紫杉醇的全合成，期望提供大量紫杉醇的一種潛在的替代方案。

從結(jié)構(gòu)上看，紫杉醇的全合成挑戰(zhàn)至少有以下兩個(gè)方面（圖12）：第一、如何構(gòu)建具有一個(gè)獨(dú)特的含有橋頭雙鍵（anti-Bredt烯烴）的[5.3.1]橋環(huán)體系；第二、在構(gòu)建在6/8/6/4高張力的四環(huán)骨架時(shí)，如何選擇性的構(gòu)筑環(huán)上的11個(gè)立體手性中心（其中3個(gè)為季碳手性中心）和8個(gè)含氧官能團(tuán)。

圖12. 紫杉醇的合成挑戰(zhàn)（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

事實(shí)上，面對(duì)這種極其復(fù)雜和罕見(jiàn)的結(jié)構(gòu)，一開(kāi)始，有機(jī)合成化學(xué)家們除了感嘆大自然的鬼斧神工之外，并沒(méi)有從現(xiàn)有的合成工具中找到可行的合成方法，其全合成挑戰(zhàn)的難度可想而知。

進(jìn)入1990s年代，特別是紫杉醇被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市（1992年）后，對(duì)紫杉醇的全合成的競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入了白熱化狀態(tài)。紫杉醇的全合成成為了有機(jī)全合成的“圣杯”，全世界所有做有機(jī)全合成的課題組都想?yún)⑴c進(jìn)來(lái)，以期證明自己能夠挑戰(zhàn)這個(gè)全合成的“珠穆朗瑪峰”。因此，紫杉醇也被公認(rèn)為歷史上最難合成的分子之一。

1994年，美國(guó)Scripps研究所的Nicolaou課題組在世界上首次報(bào)道了紫杉醇的全合成（圖13）。Nicolaou團(tuán)隊(duì)采用匯聚式的策略，以McMurry偶聯(lián)作為關(guān)鍵策略，在C9-C10位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟37步。

圖13. Nicolaou的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

Nicolaou團(tuán)隊(duì)并不是最早啟動(dòng)紫杉醇全合成項(xiàng)目的團(tuán)隊(duì)，但卻是用時(shí)最短的團(tuán)隊(duì)之一。他們于1991年秋開(kāi)始，到1994年完成全合成，歷時(shí)不到三年。值得一提的是，目前在北京大學(xué)任職的楊震教授（圖14二排左三）功不可沒(méi)！

圖14. Nicolaou的紫杉醇全合成團(tuán)隊(duì)（圖片來(lái)源：Angew. Chem）

同樣1994年且?guī)缀鯙橥粫r(shí)間，美國(guó)佛羅里達(dá)州立大學(xué)的Holton課題組在也首次完成了紫杉醇的全合成。Holton團(tuán)隊(duì)巧妙采用Grob碎裂化反應(yīng)作為核心策略，成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟41步。

圖15. Holton的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

Holton團(tuán)隊(duì)是最早啟動(dòng)紫杉醇全合成項(xiàng)目的團(tuán)隊(duì)之一（圖16）。他們于1984年就報(bào)道了紫杉醇骨架的合成研究，到1994年完成全合成，歷時(shí)十余年。根據(jù)投稿時(shí)間的記錄，Holton團(tuán)隊(duì)是于1993年12月向美國(guó)化學(xué)會(huì)志（JACS）投稿，而Nicolaou團(tuán)隊(duì)是于1994年1月向自然雜志（Nature）投稿，最終的對(duì)外發(fā)表都是1994年2月。

圖16. Holton的紫杉醇全合成團(tuán)隊(duì)（圖片來(lái)源：Holton group）

1995年，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Danishefsky課題組報(bào)道了第三例紫杉醇的全合成（圖17）。Danishefsky團(tuán)隊(duì)采用Heck偶聯(lián)反應(yīng)作為核心策略，在C10-C11位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟47步。

圖17. Danishefsky的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

1997年3月，美國(guó)斯坦福大學(xué)的Wender課題組報(bào)道了第四例紫杉醇的全合成（圖18）。Wender團(tuán)隊(duì)采用Grob碎裂化反應(yīng)作為核心策略，成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟38步。他們于1987年就報(bào)道了紫杉醇骨架的合成研究，到1997年完成全合成，歷時(shí)十余年。

圖18. Wender的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

1997年6月，日本東京大學(xué)的Mukaiyama課題組報(bào)道了第五例紫杉醇的全合成（圖19）。Mukaiyama團(tuán)隊(duì)采用二碘化釤介導(dǎo)的aldol反應(yīng)作為核心策略，在C3-C8位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟58步。Mukaiyama團(tuán)隊(duì)于1994年開(kāi)始立項(xiàng)，到1997年完成紫杉醇全合成，歷時(shí)不到四年。

圖19. Mukaiyama的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

1998年，日本東京工業(yè)大學(xué)的Kuwajima課題組報(bào)道了第六例紫杉醇的全合成（圖20）。Kuwajima團(tuán)隊(duì)采用以他的師傅（Mukaiyama教授）名字命名的Mukaiyama aldol反應(yīng)作為核心策略，在C9-C10位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟60步。Kuwajima團(tuán)隊(duì)于1989年就報(bào)道了紫杉醇骨架的合成研究，到1998年完成全合成，歷時(shí)十余年。

圖20. Kuwajima的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

2000年，美國(guó)哈佛大學(xué)的Kishi課題組報(bào)道了第七例紫杉醇的全合成（圖21）。Kishi團(tuán)隊(duì)采用以他的名字命名的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶聯(lián)反應(yīng)作為核心策略，在C10-C11位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟45步。

圖21. Kishi的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

進(jìn)入二十一世紀(jì)，紫杉醇全合成進(jìn)入了相對(duì)的冷靜期，在前十五年的時(shí)間了，僅有三位日本科學(xué)家（Takahashi、Nakada和Chida）報(bào)道了三例不同的紫杉醇形式全合成路線。

在沉寂了二十年后，2020年，美國(guó)Scripps研究所的天才化學(xué)家Baran教授報(bào)道了紫杉醇的第八例全合成（圖22）。Baran團(tuán)隊(duì)以其獨(dú)創(chuàng)的“兩相（two-phase）”合成法為指導(dǎo)，采用匯聚式的策略，以type II Diels-Alder反應(yīng)作為關(guān)鍵策略，在C1-C15位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟縮短至24步。Baran團(tuán)隊(duì)于2007年就報(bào)道了紫杉醇骨架的合成研究，到2020年完成全合成，歷時(shí)十三年。

圖22. Baran的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

2021年，中國(guó)南方科技大學(xué)的李闖創(chuàng)課題組報(bào)道了紫杉醇的第九例全合成（圖23）。李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)采用匯聚式的策略，以二碘化釤介導(dǎo)的頻哪醇（pinacol）偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵策略，首次在C1-C2位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的高效全合成，總步驟縮短至21步。值得一提的是，李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)作為中國(guó)首家完成了紫杉醇的全合成，該條合成路線也是目前為止最短的紫杉醇全合成路線。

圖23. 李闖創(chuàng)的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

2022年，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的Chida課題組報(bào)道了紫杉醇的第十例全合成（圖24）。Chida團(tuán)隊(duì)采用他們2015年的形式全合成的策略，以二碘化釤介導(dǎo)的還原環(huán)化反應(yīng)作為關(guān)鍵策略，在C10-C11位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟50步。

圖24. Chida的紫杉醇全合成（圖片來(lái)源：Chemical Reviews）

2023年，日本東京大學(xué)的Inoue課題組報(bào)道了紫杉醇的第十一例全合成（圖25）。Inoue團(tuán)隊(duì)采用Ti（III）介導(dǎo)的頻哪醇（pinacol）偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵策略，在C1-C2位成功構(gòu)筑了最具挑戰(zhàn)的八元環(huán)，進(jìn)而完成了紫杉醇的全合成，總步驟34步。

圖25. Inoue的紫杉醇全合成

小結(jié)

有機(jī)合成化學(xué)家們從上個(gè)世紀(jì)八十年代開(kāi)始探索紫杉醇的全合成，至今已有40余年，超過(guò)60個(gè)課題組參與其中。在此期間，一共開(kāi)發(fā)了11條不同的全合成路線，但是都沒(méi)能夠成為大量合成紫杉醇的替代方案，主要是由于路線還是較長(zhǎng)，目前最短的全合成路線是南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的21步合成方案，總的效率相比之前的方案有大幅度提高。同時(shí)，截至目前全球有超過(guò)60個(gè)課題組參與到紫杉醇的全合成研究。回顧紫杉醇的全合成之旅，我們不難發(fā)現(xiàn)，紫杉醇的全合成是極具挑戰(zhàn)的，有機(jī)合成化學(xué)家經(jīng)歷了漫長(zhǎng)而曲折的探索過(guò)程，很多課題時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)十幾年，正是這種不屈不撓的拼搏精神和持之以恒的堅(jiān)持精神，才造就了甚為豐富的紫杉醇合成化學(xué)經(jīng)驗(yàn)，也成為了后來(lái)研究者的寶貴財(cái)富，同時(shí)也培養(yǎng)了無(wú)數(shù)優(yōu)秀的合成化學(xué)家與藥物化學(xué)家。

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.2c00763