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導圖：紫杉醇研發歷程關鍵時間節點圖

目前，紫杉醇（Taxol）是醫藥市場上最優秀的天然抗腫瘤藥物之一，被認為是近20年內最有效的抗癌藥物之一，同時也是是全球銷量第一的植物抗癌藥。紫杉醇在臨床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療的一線藥物，其國際醫藥市場需求巨大。然而，紫杉醇的傳奇發現之旅要從六十年前的一次不起眼的植物采集講起。

紫杉醇的發現

1960年，美國國立癌癥研究所（NCI）與美國農業部（USDA）成立了一個合作項目：由農業部負責向NCI提供植物樣本用于抗癌藥物的篩選。1962年8月，受雇于農業部的植物學家Barclay從華盛頓州收集了數公斤的短葉紅豆杉（Taxus brevifolia）的樹皮和枝葉，并將它們寄給了NCI。短葉紅豆杉（圖1），在自然條件下紅豆杉生長速度緩慢，再生能力差。從小樹苗長成大樹需要數百年，廣泛分布在美洲、歐洲和亞洲，是經過了第四紀冰川遺留下來的活化石植物，在地球上已有250萬年的歷史，被稱為植物中的“大熊貓”。

圖1. 短葉紅豆杉（左）；成年太平洋紅杉（右）（圖片來源：百度）

又過了兩年，紅豆杉樣品被送到了北卡羅來納州三角研究所天然產物實驗室的Wall博士及其團隊核心成員Wani博士（圖2）手中。隨后的研究發現，樹皮的提取物對人口腔表皮樣癌細胞有細胞毒性。然而，直到1966年，他們只能確定該活性化合物含有一些羥基（英文通常用-ol后綴表示羥基）。根據這一特征，加之其來源的植物屬（taxus），他們將該活性分子稱為紫杉醇（taxol），但紫杉醇的結構式仍是未解之謎。

圖2. Wall博士（左）和Wani博士（右）（圖片來源：www.acs.org）

同年，Wall和Wani團隊在分離和鑒定喜樹堿的結構上取得成功，為抗癌藥物喜樹堿的研發奠定了堅實基礎，NCI已經著手準備臨床試驗，一時間喜樹堿的項目“看起來很熱”。由于多數團隊成員轉去其它項目，紫杉醇的分離鑒定研究變得“無人問津”，Wall甚至勸告Wani“忘掉”短葉紅豆杉。然而，Wani沒有放棄，并坐了長達5年的“冷板凳”，在此期間，不斷嘗試將紫杉醇衍生化并期望獲得單晶，進而鑒定結構。終于，在1971年，Wani成功得到了一個紫杉醇衍生物的單晶，并通過X射線衍射和核磁共振分析，完全確定了紫杉醇的結構！

紫杉醇的結構

紫杉醇的結構如圖3所示。它具有一個獨特的6-8-6-4四環骨架，含有高達11個立體手性中心，且高度氧化。它的三維立體結構看起來就像一個“倒扣起來的碗”。化學家們無不感嘆，紫杉醇是一種只有自然界才能調制出的“怪物”。

圖3. 紫杉醇的結構（圖片來源：Chemical Reviews）

紫杉醇的抗癌機制

紫杉醇的結構一經發表，便引起了全球科學家的關注。但由于紫杉醇的來源稀缺且單一，Wani博士從13千克干樹皮樣中只能萃取出大約半克純化過的紫杉醇（僅有0.004%的收率），這使得相關的研發進展較為緩慢。事實上，紫杉醇主要存在于太平洋紅豆杉的樹皮中，必須從剝取的樹皮中提取，而剝取樹皮會造成樹木的死亡和生態環境的破壞。1979年，美國葉史瓦大學的分子藥理學家Horwitz博士（圖4）在Nature上撰文，首次闡明了紫杉醇的獨特抗癌機理。Horwitz博士發現該化合物是一種抗有絲分裂劑。在細胞有絲分裂時會形成大量微管構造物作為子細胞的骨架，在染色體分布至兩子細胞后這些微管便分解，完成細胞分裂。紫杉醇能促進微管蛋白聚合，抑制微管蛋白的解聚（圖5）。

圖4. Horwitz博士與紫杉醇（圖片來源：PNAS）

圖5. 細胞正常分裂（左）；紫杉醇抑制微管蛋白的解聚，阻止細胞分裂（右）（圖片來源：www.sohu.com）

Horwitz博士對紫杉醇的抗癌機制的闡明是一個里程牌式的事件，紫杉醇的藥物研發由此進入了加速期。1980年，紫杉醇進入到動物活體實驗階段，對樹皮的需求已經達到了數噸的級別。如此大規模的開采紅豆杉的樹皮，引起了環保主義者的關注，并呼吁保護生物多樣性和原生森林。更為棘手的是，研究人員發現紫杉醇有一個致命的缺陷：幾乎完全不溶于水。事實上，無論紫杉醇被證明有多好，如果不能將其溶解以便可以靜脈內給藥，它就毫無價值。但經過一年的嘗試，NCI藥物配方團隊發現紫杉醇溶解在一種由蓖麻油制成的特殊制劑（商品名：Cremophor EL，聚氧乙烯蓖麻油，是一種非離子表面活性）中，這為紫杉醇進入人體臨床試驗鋪平了道路。

紫杉醇的臨床研究

1984年，紫杉醇被批準進入I期臨床試驗。1985年，紫杉醇II期臨床也按計劃開展。到1988年，NCI首次公布了II期臨床結果，發現它對復發性卵巢癌的有效率也達到了驚人的30%！要知道在那個時代，這類患者已無其他有效療法。紫杉醇一時間成為“炙手可熱”的明星藥物！與此同時，對紅豆杉樹皮的需求也到達了數十噸。據報道，僅1989年，就砍伐了大約6000棵紅杉樹，但僅僅提取到了1.9千克的紫杉醇。據統計，在那時要想滿足全美國的卵巢癌患者的需求，那么就需要每年砍伐超過30萬棵紅杉樹才可以，這使得通過砍伐珍稀紅杉樹獲取抗癌藥物紫杉醇的做法不可持續，且嚴重破壞生態環境。

1989年，NCI決定將紫杉醇的后期開發權轉交給在抗癌藥物研發方面具有豐富經驗的百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司，但后者需承諾每年給臨床試驗提供25千克紫杉醇，這需要砍掉數萬棵紅杉樹，這似乎成了無解的難題。紫杉醇的命運似乎又站在了轉折點。BMS公司當務之急顯然是需要找到一種替代的、可持續且穩定的天然產品來源。

紫杉醇的半合成

通過人工的半合成辦法最終成功解決了紫杉醇的原料供應這個緊迫問題。轉機發生在歐洲。1980年，來自法國的科學家Potier發現，在歐洲紅豆杉（Taxus baccata）的枝葉和果實（圖5）的提取物中獲得了突破。他們發現該提取物是一種具有紫杉醇骨架的化合物10-deacetylbaccatin Ⅲ（簡稱10-DAB，圖7），該化合物與紫杉醇的結構極其類似，僅紅色部分稍有不同。

圖6. 歐洲短葉紅豆杉的葉子和紅色果實（圖片來源：百度百科）

更重要的是，歐洲紅豆杉是四季常綠喬木，種植和管理成本極低，且收割枝葉不會影響生長，更不會對生態環境造成破壞，這使得可持續且穩定的大量獲得10-DAB成為了可能。經過八年努力，Potier團隊找到了從10-DAB經四步轉化的半合成紫杉醇路線（圖7）。

圖7. Potier團隊的紫杉醇半合成

1990年，來自美國佛羅里達州立大學的Holton團隊基于以上的研究開發了一條更為高效且商業化的半合成路線（圖8）。該路線后經紐約州立大學石溪分校的I. Ojima團隊優化，并最終被BMS公司所采用，成為商業化生產紫杉醇的替代路線。值得一提的是，Holton教授通過向BMS公司轉讓其紫杉醇半合成的專利獲得了巨額財富，Holton教授及其工作單位佛羅里達州立大學獲得了超過3.5億美元的收入。

圖8. Holton和Ojima團隊的紫杉醇半合成（圖片來源：Chemical Reviews）

紫杉醇的生物合成

通過培養紅豆杉的樹皮細胞生物合成紫杉醇，是一條無需消耗天然紅豆杉資源、不依賴土壤種植的綠色可持續生產方法。在商業生產領域，美國Phyton Biotech公司是同類工藝的領頭公司，該公司在德國運營世界上最大的藥用植物發酵（plant cell fermentation，PCF）設施已逾十年，擁有7萬5千升的產能設施（2008年數據），年產能超100千克紫杉醇。

紫杉醇的上市

1992年，美國FDA批準紫杉醇注射液，用于治療晚期卵巢癌（圖9）。1994年，又批準為乳腺癌治療用藥。經過BMS公司近10年的努力，紫杉醇已經成為在非小細胞肺癌、卡波濟氏肉瘤、膀胱癌、食道癌、胃癌、前列腺癌和惡性黑色素瘤等諸多癌癥的治療用藥。在2001年的銷售巔峰時期，年銷售額達到20億美元，成為名副其實的重磅明星抗癌神藥。

圖9. 紫杉醇注射液（圖片來源：百度）

2005年，美國FDA批準白蛋白紫杉醇（Abraxane）用于乳腺癌治療。白蛋白紫杉醇是紫杉醇的一個升級版續寫著紫杉醇銷量的神話，截止2020年1月，白蛋白紫杉醇的銷量突破55億美元。

多款紫杉醇類似物的上市藥物

1996年，美國FDA批準法國賽諾菲公司開發的抗癌藥，多西他賽（docetaxel），也稱多烯紫杉醇（圖10），用于治療晚期乳腺癌和非小細胞瘤。

圖10. 多西他賽結構及其注射液（圖片來源：百度）

2010年，美國FDA批準卡巴他賽上市，商品名Jevtana（圖11），用于治療晚期乳腺癌和非小細胞瘤。2020年全球銷量超過5億美元。

圖11. 卡巴他賽結構及其注射液（圖片來源：百度）

紫杉醇的全合成之旅

在紫杉醇的結構公開發表之后，特別是抗癌活性機制闡明之后，加上紫杉醇的原料來源稀缺，無法滿足研發需求，有機合成化學家們已經著手探索紫杉醇的全合成。在實驗室通過人工合成的方法，從簡單易得廉價的原料出發，從頭完成紫杉醇的全合成，期望提供大量紫杉醇的一種潛在的替代方案。

從結構上看，紫杉醇的全合成挑戰至少有以下兩個方面（圖12）：第一、如何構建具有一個獨特的含有橋頭雙鍵（anti-Bredt烯烴）的[5.3.1]橋環體系；第二、在構建在6/8/6/4高張力的四環骨架時，如何選擇性的構筑環上的11個立體手性中心（其中3個為季碳手性中心）和8個含氧官能團。

圖12. 紫杉醇的合成挑戰（圖片來源：Chemical Reviews）

事實上，面對這種極其復雜和罕見的結構，一開始，有機合成化學家們除了感嘆大自然的鬼斧神工之外，并沒有從現有的合成工具中找到可行的合成方法，其全合成挑戰的難度可想而知。

進入1990s年代，特別是紫杉醇被美國FDA批準上市（1992年）后，對紫杉醇的全合成的競爭進入了白熱化狀態。紫杉醇的全合成成為了有機全合成的“圣杯”，全世界所有做有機全合成的課題組都想參與進來，以期證明自己能夠挑戰這個全合成的“珠穆朗瑪峰”。因此，紫杉醇也被公認為歷史上最難合成的分子之一。

1994年，美國Scripps研究所的Nicolaou課題組在世界上首次報道了紫杉醇的全合成（圖13）。Nicolaou團隊采用匯聚式的策略，以McMurry偶聯作為關鍵策略，在C9-C10位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟37步。

圖13. Nicolaou的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

Nicolaou團隊并不是最早啟動紫杉醇全合成項目的團隊，但卻是用時最短的團隊之一。他們于1991年秋開始，到1994年完成全合成，歷時不到三年。值得一提的是，目前在北京大學任職的楊震教授（圖14二排左三）功不可沒！

圖14. Nicolaou的紫杉醇全合成團隊（圖片來源：Angew. Chem）

同樣1994年且幾乎為同一時間，美國佛羅里達州立大學的Holton課題組在也首次完成了紫杉醇的全合成。Holton團隊巧妙采用Grob碎裂化反應作為核心策略，成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟41步。

圖15. Holton的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

Holton團隊是最早啟動紫杉醇全合成項目的團隊之一（圖16）。他們于1984年就報道了紫杉醇骨架的合成研究，到1994年完成全合成，歷時十余年。根據投稿時間的記錄，Holton團隊是于1993年12月向美國化學會志（JACS）投稿，而Nicolaou團隊是于1994年1月向自然雜志（Nature）投稿，最終的對外發表都是1994年2月。

圖16. Holton的紫杉醇全合成團隊（圖片來源：Holton group）

1995年，美國哥倫比亞大學的Danishefsky課題組報道了第三例紫杉醇的全合成（圖17）。Danishefsky團隊采用Heck偶聯反應作為核心策略，在C10-C11位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟47步。

圖17. Danishefsky的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

1997年3月，美國斯坦福大學的Wender課題組報道了第四例紫杉醇的全合成（圖18）。Wender團隊采用Grob碎裂化反應作為核心策略，成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟38步。他們于1987年就報道了紫杉醇骨架的合成研究，到1997年完成全合成，歷時十余年。

圖18. Wender的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

1997年6月，日本東京大學的Mukaiyama課題組報道了第五例紫杉醇的全合成（圖19）。Mukaiyama團隊采用二碘化釤介導的aldol反應作為核心策略，在C3-C8位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟58步。Mukaiyama團隊于1994年開始立項，到1997年完成紫杉醇全合成，歷時不到四年。

圖19. Mukaiyama的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

1998年，日本東京工業大學的Kuwajima課題組報道了第六例紫杉醇的全合成（圖20）。Kuwajima團隊采用以他的師傅（Mukaiyama教授）名字命名的Mukaiyama aldol反應作為核心策略，在C9-C10位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟60步。Kuwajima團隊于1989年就報道了紫杉醇骨架的合成研究，到1998年完成全合成，歷時十余年。

圖20. Kuwajima的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

2000年，美國哈佛大學的Kishi課題組報道了第七例紫杉醇的全合成（圖21）。Kishi團隊采用以他的名字命名的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶聯反應作為核心策略，在C10-C11位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟45步。

圖21. Kishi的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

進入二十一世紀，紫杉醇全合成進入了相對的冷靜期，在前十五年的時間了，僅有三位日本科學家（Takahashi、Nakada和Chida）報道了三例不同的紫杉醇形式全合成路線。

在沉寂了二十年后，2020年，美國Scripps研究所的天才化學家Baran教授報道了紫杉醇的第八例全合成（圖22）。Baran團隊以其獨創的“兩相（two-phase）”合成法為指導，采用匯聚式的策略，以type II Diels-Alder反應作為關鍵策略，在C1-C15位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟縮短至24步。Baran團隊于2007年就報道了紫杉醇骨架的合成研究，到2020年完成全合成，歷時十三年。

圖22. Baran的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

2021年，中國南方科技大學的李闖創課題組報道了紫杉醇的第九例全合成（圖23）。李闖創團隊采用匯聚式的策略，以二碘化釤介導的頻哪醇（pinacol）偶聯反應作為關鍵策略，首次在C1-C2位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的高效全合成，總步驟縮短至21步。值得一提的是，李闖創團隊作為中國首家完成了紫杉醇的全合成，該條合成路線也是目前為止最短的紫杉醇全合成路線。

圖23. 李闖創的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

2022年，日本慶應義塾大學的Chida課題組報道了紫杉醇的第十例全合成（圖24）。Chida團隊采用他們2015年的形式全合成的策略，以二碘化釤介導的還原環化反應作為關鍵策略，在C10-C11位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟50步。

圖24. Chida的紫杉醇全合成（圖片來源：Chemical Reviews）

2023年，日本東京大學的Inoue課題組報道了紫杉醇的第十一例全合成（圖25）。Inoue團隊采用Ti（III）介導的頻哪醇（pinacol）偶聯反應作為關鍵策略，在C1-C2位成功構筑了最具挑戰的八元環，進而完成了紫杉醇的全合成，總步驟34步。

圖25. Inoue的紫杉醇全合成

小結

有機合成化學家們從上個世紀八十年代開始探索紫杉醇的全合成，至今已有40余年，超過60個課題組參與其中。在此期間，一共開發了11條不同的全合成路線，但是都沒能夠成為大量合成紫杉醇的替代方案，主要是由于路線還是較長，目前最短的全合成路線是南方科技大學李闖創團隊的21步合成方案，總的效率相比之前的方案有大幅度提高。同時，截至目前全球有超過60個課題組參與到紫杉醇的全合成研究。回顧紫杉醇的全合成之旅，我們不難發現，紫杉醇的全合成是極具挑戰的，有機合成化學家經歷了漫長而曲折的探索過程，很多課題時間跨度長達十幾年，正是這種不屈不撓的拼搏精神和持之以恒的堅持精神，才造就了甚為豐富的紫杉醇合成化學經驗，也成為了后來研究者的寶貴財富，同時也培養了無數優秀的合成化學家與藥物化學家。

文章鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.2c00763