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　　阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見的神經退行性疾病，可影響大腦認知、記憶能力。目前AD致病機制的認知多來源于對家族遺傳性AD（fAD）的研究。淀粉樣前體蛋白（APP）和γ分泌酶的酶切活性中心（PS1和PS2）的一些突變加速淀粉樣斑塊的形成，最終導致fAD。但fAD僅占所有AD的～1%，另外～99%是非家族遺傳性的散發性AD（sAD）。sAD患者并不攜帶導致fAD的APP或者PS1/2突變。載脂蛋白E4（ApoE4）是sAD最大的風險因子。約有14%的人攜帶至少一個ApoE4基因。攜帶兩個ApoE4拷貝的人與攜帶正常ApoE3的人相比，患AD的風險增加十倍，并且患病年齡提前至70歲之前，病患程度也大大增加。而ApoE2卻能顯著降低AD的發病風險。雖然對AD的影響截然不同，但ApoE2，ApoE3和ApoE4的氨基酸序列僅有1-2個位點的不同。目前并不清楚為什么同一基因編碼的不同ApoE異構體在AD進程中發揮著截然相反的影響。sAD風險基因ApoE與fAD致病基因APP和PS1/2之間是否有功能上的聯系也是不清楚的。

　　 　　ApoE與APP相互作用

　　陳椰林課題組發現ApoE異構體帶來的致病風險與其直接特異性抑制APP的γ剪切活性相關，提出了ApoE異構體改變AD風險的新理論。具有保護作用的ApoE2具有最強的抑制活性，而增加患病風險的ApoE4則失去了該活性，因此兩者在AD疾病進程中功能截然不同。該理論首次將fAD的致病基因和sAD的風險基因從功能上直接聯系在一起，提示APP的γ酶切異常是fAD和sAD共同的致病原因。

　　有趣的是，陳椰林課題組發現ApoE是通過其C末端抑制了APP的γ酶切，但是ApoE三種異構體僅在N末端有1或2個氨基酸位點的差異，在C末端是完全相同的。那么完全相同的C端連接上略有不同的N端之后為什么活性就不一樣了呢？后續研究發現，在全長蛋白中，C端活性受到N端抑制。結合前人關于ApoE結構的研究，這可能是因為ApoE4的N端與C端通過鹽橋相互作用，離得更近，故而N端對C端的抑制更強；而ApoE2的N端與C端沒有鹽橋，離得更遠，因此N端對C端的抑制較弱；所以ApoE2抑制APP γ酶切的活性要強于ApoE4。當然這一猜想還有賴于后續原子尺度的解析進行驗證。

　　AD患者大腦中的核心病理特征是存在大量由Aβ組成的淀粉樣斑塊。目前，臨床上已經證明使用Aβ抗體清除淀粉樣板塊可以部分緩解AD的疾病進程，但是該類型療法的治療效果非常有限。有一種可能性是因為，目前的抗體治療僅僅能清除已經從細胞中分泌出來的Aβ及其在細胞外聚集而成的淀粉樣斑塊。實際上有證據表明細胞內的Aβ也具有毒性，抗體治療還無法觸達此類Aβ。陳椰林課題組的研究發現ApoE活性區域以高特異性的方式從源頭抑制腦細胞內Aβ的生成，并且精準定位于神經元以及淀粉樣斑塊周邊的Aβ高發區域，達到減少淀粉樣斑塊的目的。　　 　　

　　ApoE的活性區域減少淀粉樣斑塊

　　此外，該研究提示抑制γ分泌酶可以作為治療sAD的方法。但是γ分泌酶的底物不只是APP，還有100多種不同的底物，現有γ分泌酶抑制劑會無差別地抑制所有底物的γ剪切。由于有一些γ底物具有重要的生理功能，抑制其剪切會導致嚴重的副作用。故而此類γ分泌酶抑制劑的開發目前已經陷入停頓。然而ApoE的活性區域對γ分泌酶的抑制是具有底物選擇性的，它選擇性地抑制APP的γ剪切，卻不抑制其它一些重要蛋白的γ剪切，比如Notch。因此，該活性區域，或者是模擬其活性的其他分子就具有理論上治療AD的潛力。這可能成為開發AD療法的全新方向。　　

ApoE2、ApoE3和ApoE 4對γ分泌酶的差異化和底物特異性抑制

　　該論文的第一作者為侯祥龍博士和博士生張雪馨，通訊作者是陳椰林研究員和耿泱副研究員。該工作得到了交叉中心張在榮研究員和王文元研究員的協助和支持。該項研究受到了中國科學院和上海市科技重大專項基金的資助支持。