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正文

α,β-乙炔基酮（炔酮）在化學合成中具有廣泛的應用。目前，化學家們已開發了一系列合成此類化合物的方法，如乙炔基化合物的酰基取代反應、炔烴與酰氯的Sonogashira偶聯反應等，匯聚式構建乙炔酮的單步方法通常利用羧基氧化水平的親電試劑。最近，Krische課題組開發了一種新型的催化C-C偶聯體系，其中醇同時作為羰基前親電試劑和還原劑，可用于從π-不飽和前親核試劑生成瞬態有機金屬親核試劑。然而，對于通過炔烴和醇（或醛）直接合成炔酮的催化方法，目前仍有待進一步的探索。近日，美國德克薩斯州立大學奧斯汀分校Michael J. Krische課題組首次報道了一種釕催化的（RuI(CO)3(η3-C3H5)與rac-BINAP的組合，可促進一級醇或醛的氧化炔基化反應，合成了一系列α,β-乙炔基酮（炔酮）衍生物。氘代實驗表明，這些反應是通過一種新型的機理進行的，其中炔烴的加氫釕化形成了一種瞬態的乙烯基釕配合物，該配合物可促進末端炔烴的去質子化，生成活性的炔基釕親核試劑。此外，與氧化酯化和氧化酰胺化反應類似，氧化炔基化反應代表了一類醇脫氫官能團化的例子（Figure 1）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1-戊炔1b與4-芐氧基-1-丁醇2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Scheme 1）。當以RuI(CO)3(η3-C3H5)（5 mol%）作為催化劑，rac-BINAP（5 mol%）作為配體，TFE（300 mol%）作為添加劑，在1,4-二氧六環溶劑中130 oC反應，可以87%的收率得到產物3b。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，當末端炔烴中的R1為各種烷基、芳基以及硅基時，均可與2a順利反應，獲得相應的產物3a-3j，收率為55-87%。其次，一系列烷基醇、芐基一級醇以及雜芐基一級醇，均可順利進行反應，獲得相應的產物3k-3y，收率為65-92%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，該策略還可用于阿托伐他汀（Atorvastatin）的后期衍生化，可以94%的收率得到化合物3z，進一步證明了反應的實用性（eq. 1）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對醛的底物范圍進行了擴展（Table 3）。研究表明，在標準反應條件下，醛脫氫-2a、2m、2n、2p、2q和2x，可與1j順利進行反應，獲得相應的產物3j、3m、3n、3p、3q和3x，收率為78-92%。值得注意的是，與使用醇作為底物相比，使用相應的醛作為底物可獲得更高或相似收率的相應產物。醛底物進行反應時具有優異的收率，可能是由于炔酮oxa-Michael加成的減少。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對反應的實用性進行了研究。首先，2a在標準條件下進行反應，可以75%收率得到炔酮中間體3j。炔酮中間體3j與p-BrPhNHNH2在Cu(OAc)2/Et3N/DCM條件下進行環化，可以86%的收率得到吡唑衍生物4a（eq. 2）。其次，上述的炔酮中間體3j與HONH3Cl在NaOAc/2-PrOH條件下進行反應，可以92%的收率得到肟中間體。肟中間體在AuCl3/DCM條件下進行環化反應，可以68%收率得到異噁唑衍生物4b。由于N-雜環骨架經常作為亞結構出現在小分子臨床候選藥物中，因此從豐富且易處理的醇前體中構建N-雜環骨架，有助于藥物的發現。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入了解釕催化氧化炔基化反應的機理，作者進行了兩個氘標記實驗（eq. 4 和eq. 5）。首先，2a與氘代-1n在標準條件下反應時，可獲得氘代化合物5，其中在兩個末端乙烯基位各含有40%的氘摻入（eq. 4）。同時，在回收的氘代-1n底物中，存在明顯的氘損失，從而表明不完全的氘轉移是在C-C偶聯之前，通過介入釕醇鹽使炔烴進行可逆的去質子化（eq. 6）。其次，使用1n與氘代-2a在標準條件下進行反應時，可獲得氘代-5’，其中在乙烯基位含有79%的氘摻入（eq. 5）。氘的不完全轉移歸因于瞬態釕氫與外來的水（adventitious water）或反應物（醇2a或TFE）中的羥基氫進行的交換。

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程。首先，釕醇鹽I經醇脫氫后生成釕氫中間體II。中間體II可與炔烴進行加氫金屬化生成乙烯基釕配合物III。配合物III可促進末端炔烴的去質子化，生成活性炔基釕親核試劑IV。親核試劑IV可與醛進行羰基加成，生成炔丙基釕醇鹽V，其在TFE-催化的醇鹽交換時，釋放炔丙醇并再生一級釕醇鹽I以關閉催化循環。此外，對于從醛氧化水平進行的反應，作者認為進入催化循環是通過前催化劑的π-烯丙基單元對炔烴進行去質子化而發生的。炔丙醇衍生物可能通過單獨的、離散的催化循環形成炔酮，因為可以在較短的反應時間內分離出大量的炔丙醇衍生物，并且炔丙醇衍生物3s在標準條件下反應時可生成目標的炔酮產物3s（eq. 7）。值得注意的是，炔丙醇衍生物的氧化發生在沒有犧牲炔烴的情況下，這表明它是一種“無受體脫氫”（acceptorless dehydrogenation）的過程。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

美國德克薩斯州立大學奧斯汀分校Michael J. Krische課題組首次報道了一種金屬催化一級醇或醛的氧化炔基化反應，合成了一系列α,β-乙炔基酮（炔酮）衍生物。醇直接轉化為炔酮是一種新型和基本的官能團相互轉化。此外，已知的由醛或羧酸衍生的前親電試劑合成炔酮的方法常需使用預活化試劑，而該方法可從市售的醇（或醛）和未修飾的末端炔烴直接轉化為炔酮，更加簡潔高效，進一步證明了反應的實用性。

文獻詳情：

Eliezer Ortiz, Madeline M. Evarts, Zachary H. Strong, Jonathan Z. Shezaf, Michael J. Krische*. Ruthenium-Catalyzed C-C Coupling of Terminal Alkynes with Primary Alcohols or Aldehydes: α,β-Acetylenic Ketones (Ynones) via Oxidative Alkynylation. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202303345